Bài 2.

NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH 

TRONG BỆNH NHIỄM KHUẨN

       Ts,Bs Trần xuân Chương

Mục tiêu

1. Phân tích được tầm quan trọng của việc sử dụng kháng sinh theo nguyên tắc

2. Nhắc lại những điểm cần thiết trước khi sử dụng kháng sinh 

3. Liệt kê được những nguyên tắc chính trong việc sử dụng kháng sinh

Nội dung

I. ĐẠI CƢƠNG 

1.Định nghĩa

Thuốc kháng sinh được dùng để chỉ tất cả những chất có nguồn gốc tự nhiên, tổng hợp

và bán tổng hợp có thể ức chế hoặc phá hủy một vài thành phần cuả vi khuẩn. 

Năm  1928,  Flemming  phát  hiện  nấm  Penicilium  notatum  diệt  được  Staphylococcus

aureus. Năm 1940, nhóm nghiên cứu ở Oxford (Anh) gồm Flory, Chain và Hartley tinh chế

được penicilin và mở ra kỷ nguyên kháng sinh trị liệu bệnh nhiễm trùng. Đến nay có > 2000

chất kháng sinh được xác định, song chỉ một số ít (khoảng 50) được dùng để trị bệnh ở người.

2.Tầm quan trọng của thuốc kháng sinh

Hiện nay, bệnh do vi khuẩn còn là nguyên nhân chính gây bệnh và tử vong trên thế

giới nhất là ở những nước đang phát triển. Theo WHO (2005) bệnh nhiễm trùng là nguyên

nhân gây tử vong hàng đầu ở trẻ em tại các nước đang phát triển . 

Kháng sinh là loại thuốc được dùng phổ biến ở khắp mọi nơi nhất là ở những nước

đang phát triển. Tuy nhiên vấn  đề sử dụng hợp lý  thuốc kháng sinh và dự phòng nhiễm vi

trùng trong công tác chăm sóc sức khỏe ban đầu là hết sức quan trọng nhằm giảm hiện tượng

đề kháng kháng sinh,  diệt vi khuẩn và đạt được mục tiêu bảo vệ sức khỏe cho mọi người.

Vấn  đề  hiện  nay  là  đề  kháng  kháng  sinh  ngày  càng  gia  tăng  đối  với  các  chủng  vi

khuẩn  mà  trước  đây  vốn  nhậy,  đặc  biệt  Staphylococcus  aureus,  Salmonella  typhi,  và  ngày

càng tăng với Enterobacteriaceae. Chúng ta biết, dùng kháng sinh bừa bãi dễ gây kháng thuốc.

Sự đề kháng kháng sinh thường dùng của một số vi khuẩn thường gặp sau đây:

II. PHÂN LOẠI THUỐC KHÁNG SINH 

Nhiều cách phân loại kháng sinh. Như phân loại theo phổ tác dụng, phương thức tác dụng…

1. Phân loại theo phổ tác dụng

Có hai nhóm là kháng sinh có hoạt phổ rộng và kháng sinh có hoạt phổ chọn lọc. 

1.1 Kháng sinh có hoạt phổ rộng: Một kháng sinh có tác dụng trên nhiều loại vi khuẩn, cả

Gram dương và Gram âm.

Nhóm aminoglycosid : streptomycin, gentamycin, amikacin…

Nhóm tetracyclin

Nhóm phenicol

Nhóm sulfamid và trimetoprim

1.2 Kháng sinh có hoạt phổ chọn lọc 

Một kháng sinh chỉ có tác dụng trên một hay một số loại vi khuẩn nhất định. Ví dụ :

Nhóm macrolid: có tác dụng trên vi khuẩn Gram (+) và một số trực khuẩn Gram(-)

như erythromycin, roxythromycin, azithromycin…

Nhóm polymycin hoặc acid nalidixic: chỉ có tác dụng trên trực khuẩn gram(-).

Nhóm beta-lactam: gồm có :

Nhóm penicilin: tác dụng đối với vi khuẩn Gram(+), bị penicilinase phân hủy.

Nhóm methicilin: tác dụng đối với vi khuẩn Gram(+), không bị penicilinase phân hủy.

Ví dụ cloxacilin, nafcilin…

Nhóm  ampicilin:  hoạt  phổ  rộng,  bị  penicilinase  phân  hủy.  Ví  dụ :  ampicilin,

amoxicilin, pivampicilin…

Nhóm cephalosporin: phổ rộng, bị penicilinase phân hủy. Được chia thành 4 thế hệ.

2. Phân loại theo phương thức tác dụng

Người ta chia kháng sinh thành 2 loại : kháng sinh có tác dụng kìm khuẩn và kháng

sinh có tác dụng diệt khuẩn. Tuy nhiên thực tế không có ranh giới rõ ràng cho sự phân biệt

này vì một số kháng sinh kìm khuẩn nhưng ở nồng độ cao hơn lại có tác dụng diệt khuẩn.

Kháng  sinh  có  tác  dụng  kìm  khuẩn:  acid  nalidixic,  lincomycin,  erythromycin,

sulfamid, tetracyclin, trimethoprim…

            Kháng  sinh  có  tác  dụng  diệt  khuẩn:  aminoglycosid,  cephalosporin,  5-nitroimidazol,

penicilin, vancomycin, rifampicin…

III. CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA KHÁNG SINH

Sau khi vào cơ thể, kháng sinh tới đích tác động sẽ phát huy tác dụng bằng cách:

- Ức chế sinh tổng hợp vách tế bào vi khuẩn : Vi khuẩn sinh ra sẽ không có vách do đó

dễ bị tiêu diệt. Ví dụ kháng sinh nhóm beta-lactam, vancomycin…

- Gây rối loạn chức năng màng nguyên tương, đặc biệt là chức năng thẩm thấu chọn

lọc, làm cho các thành phần (ion) bên trong té bào bị thoát ra ngoài. Ví dụ polymicin…

- Ức chế sinh tổng hợp protein : Điểm tác động là ribosom 70S của vi khuẩn. kết quả

là các phân tử protein không được hình thành hoặc không có hoạt tính sinh học. 

- Ức chế sinh tổng hợp acid nucleic : Gồm có :

Ngăn cản sự sao chép của ADN tạo ADN con. Ví dụ nhóm quinolon ức chế enzym

gyrase làm cho phân tử ADN không mở được vòng xoắn. 

Cản trở sinh tổng hợp ARN như rifampicin, gắn với ARN-polymerase lệ thuộc ADN.

- Ức chế sinh tổng hợp các chất chuyển hóa cần thiết cho tế bào. Ví dụ sulfamid và

trimethoprim ức chế quá trình chuyển hóa tạo acid folic-một co-enzym cần cho việc tổng hợp

một số acid amin và các purin, pyrimidin.

IV. NHỮNG ĐẶC ĐIỂM CỦA KHÁNG SINH

1. Đặc tính sinh vật học 

1.1.Hoạt tính chống vi khuẩn

Kháng  sinh  tác  dụng  qua  cơ  chế  diệt  khuẩn  (Bactericides):  Beta  -  lactamines,

aminosides, quinolones đánh giá bằng nồng độ diệt khuẩn tối thiểu và thuốc kháng sinh tác

dụng qua cơ chế kìm khuẩn (Bacteriostatiques): Phenicoles, Cyclines, Macrolides và dẫn chất,

đánh giá bằng nồng độ ức chế tối thiểu. 

1.2. Sự đề kháng cuả vi khuẩn đối với kháng sinh

Người ta phân biệt đề kháng tự nhiên và đề kháng mắc phải. Đề kháng tự nhiên có ở

tất cả các vi khuẩn cuả cùng một loài và đề kháng mắc phải có ở vài chủng của cùng một loài. 

Cơ chế cuả đề kháng có thể do việc tiết ra enzyme (Bêta lactamase), sự thay đổi vị trí

tác  động  của  thuốc  chống  nhiễm  khuẩn,  sự  giảm  tính  thấm  của  màng  tế  bào  vi  khuẩn  với

kháng sinh hoặc cơ chế plasmide hay sự đột biến.

2. Đặc tính dược học của kháng sinh.

Hiệu quả về dược học của kháng sinh được đánh giá bởi nồng độ thuốc trong huyết

thanh  và  tổ  chức,  so  sánh  theo  thời  gian  sau  khi  dùng  thuốc,  quá  trình  hấp  thu,  phân  bố,

chuyển hóa và thải trừ. Từ đó rút ra những thông tin về dược học cần thiết để ước lượng, đánh

giá liều lượng thuốc và số lần dùng trong ngày, liều thích hợp ở bệnh nhân với khả năng bài

tiết và để so sánh thuốc này với thuốc khác.

2.1.Sự hấp thu 

Có thể bằng đường uống, đường tiêm bắp hoặc đường truyền tĩnh mạch. 

2.2.Phân bố 

Sau khi hấp thu , để có hiệu quả , nồng độ của thuốc trong huyết thanh phải đạt được

nồng độ ức chế tối thiểu hoặc nồng độ diệt khuẩn tối thiểu . Bởi vì hầu hết nhiễm khuẩn là

ngoài mạch máu , nên thuốc phải phân bố vào cơ quan bị nhiễm khuẩn.

3. Tác dụng phụ 

Việc hiểu rõ tác dụng phụ của kháng sinh là một phần trong việc lựa chọn kháng sinh

để không gây những nguy cơ cho bệnh nhân và để kiểm tra kết quả điều trị: Tai biến do rối

loạn vi khuẩn chí: viêm đại tràng màng giả, tác dụng phụ của thuốc, tác dụng phụ do đường

vào.  Cần phải biết rõ tai biến do đường dùng như:  apxe do tiêm bắp, thuốc gây kích thích

tĩnh mạch, tắc nghẽn mạch do truyền thuốc liều cao đường tĩnh mạch.

V. NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH

1.Chỉ định

Kháng  sinh  được  chỉ  định  trong  bệnh  nhiễm  khuẩn,  không  có  chỉ  định  trong  nhiễm

virus  ở người khỏe mạnh hoặc tình trạng sốt đơn độc.

Sử dụng kháng sinh được gọi là: 

- Điều trị trong nhiễm trùng do vi khuẩn có chỉ điểm trên lâm sàng và vi khuẩn học. 

- Dự phòng như nhiễm trùng trong hậu phẫu, viêm màng trong tim do vi khuẩn, viêm

màng não do Meningococcus, thấp khớp cấp. Dự phòng nhiễm trùng do vi khuẩn.. Dự phòng

bằng  kháng  sinh  chỉ  dùng  trong  một  số  trường  hợp  cụ  thể  thực  hiện  đối  với  một  nguy  cơ

nhiễm khuẩn cụ thể , cần một kháng sinh phổ hẹp. 

Kháng sinh dự phòng có thể  gây  rối loạn môi trường do  gieo rắc những mầm bệnh

kháng thuốc. Dự phòng tái phát của bệnh thấp khớp cấp:  Penicillin. Dự phòng viêm nội tâm

mạc  vi  khuẩn  trên  một  bệnh  nhân  mắc  bệnh  tim  ,  khi  nhổ  răng,  phẫu  thuật  tai  mũi  họng  (

penicillin  chậm  ),  thăm  dò  nội  soi,  phẫu  thuật  bụng,  tiết  niệu  sinh  dục  (penicillin  G  hoặc

ampicillin + gentamycin).

2.Xác định sớm tác nhân gây bệnh

Dựa  vào  triệu  chứng  lâm  sàng  và  xét  nghiệm  bệnh  phẩm  để  nhuộm  gram  sớm,  là

nguyên tắc cơ bản, đơn giản, rẻ tiền, nên dễ chấp nhận và  đạt hiệu quả cao trong chọn lựa

khang sinh. Sau đó, nuôi cấy - làm kháng sinh đồ trước khi dùng kháng sinh. Nhuộm gram

(dịch não tủy hoặc đàm) hoặc phương pháp phát hiện kháng nguyên trực tiếp (như trong viêm

màng não) có thể cung cấp dữ kiện để dùng kháng sinh đặc hiệu, trước khi có kết quả cấy tìm

tác nhân gây bệnh. 

Sau khi lấy bệnh phẩm cần cho thuốc kháng sinh ngay trong trường hợp nhiễm khuẩn

nặng,  nhiễm  khuẩn  huyết,  viêm  cầu  thận,  viêm  màng  não,  nhiễm  trùng  đường  tiểu,  nhiễm

khuẩn ở người suy giảm miễn dịch, lao, nhiễm khuẩn bệnh viện.

3.Chọn thuốc 

Việc lựa chọn ban đầu dựa trên phân tích một vài tiêu chuẩn như ổ nhiễm khuẩn khởi

điểm, tác nhân gây nhiễm, tình trạng bệnh, cơ địa bệnh nhân, mục đích sử dụng:  dự phòng,

điều trị theo kinh nghiệm hoặc điều trị sau khi xác định tác nhân gây bệnh. 

Ngoài ra cần phải cân nhắc về cơ chế tác dụng, đặc tính dược học, khả năng gây độc

và sự tương tác của thuốc, hiệu quả dự đóan, sự an toàn, kinh nghiệm lâm sàng trước đó, giá

thành nếu có, sự đề kháng và những nguy cơ liên quan với bội nhiễm. 

Ở bệnh nhân có một số yếu tố liên quan cần xem xét kỹ như cơ quan nhiễm khuẩn,

tình trạng miễn dịch và khả năng đào thải thuốc 

4.Phối hợp thuốc

Sử dụng kháng sinh đơn độc nói chung có hiệu quả trong hầu hết các trường hợp, việc

sử dụng kháng sinh kết hợp áp dụng khi có nguy cơ của sự đề kháng, đột biến, nhiễm khuẩn

do nhiều loại vi khuẩn nặng. 

Mục  đích  phối  hợp  kháng  sinh:  Tìm  một tác  dụng  hợp  đồng,  phòng  ngừa  đề  kháng

kháng sinh của vi khuẩn, mở rộng phạm vi tác dụng của kháng sinh, ví dụ: điều trị theo kinh

nghiệm hoặc nhiễm khuẩn do nhiều loài vi khuẩn, để có tác dụng diệt khuẩn nhanh và đầy đủ

như  điều  trị  viêm  nội  tâm  mạc  do  Enterococcus  hoặc  dự  phòng  vi  khuẩn  kháng  thuốc  như

trong điều trị lao.

Một  số  nhiễm  khuẩn  như  Lao,  Brucella,  Pseudomonas,  hoặc  vi  khuẩn  gram  (-)  có

nhiều cơ chế đề kháng qua đột biến:  Enterobacter, Serratia hoặc nhiễm khuẩn ở một số nơi

như viêm nội tâm mạc, nhiễm trùng não - màng não, nhiễm trùng sau phẫu thuật, viêm màng

bụng, nhiễm Staphylococcus nặng, bệnh nhân giảm bạch cầu... có thể dùng 3 loại kháng sinh.

5.Liều lượng và thời gian dùng thuốc

5.1.Liều lượng

- Liều cố định: Aminoside, Glycopeptide, Tetracycline , Macrolide, Fluoroquinolon.

- Liều thay đổi: Bêta lactamines tùy mức độ nhiễm khuẩn, nhạy cảm của tác nhân và

khả năng thấm vào tổ chức .

5.2.Thời gian điều trị

            Thay  đổi  tùy  tác  nhân,  cơ  quan  bị  nhiễm  khuẩn  và  cơ  địa  bệnh  nhân,  nhưng  thông

thường thời gian điều trị kéo dài 5-7 ngày .                    

5.3.Chọn thuốc kháng sinh

Tùy thuộc cơ quan bị nhiễm khuẩn: Cơ quan bị nhiễm khiẩn có thể giữ vai trò chính trong

việc chọn lựa thuốc và liều lượng kháng sinh 

Bệnh nhân nghi bị viêm màng não phải dùng thuốc có thể thấm qua hàng rào máu não

- nước não tủy, thêm vào đó thuốc phải là diệt khuẩn như Chloramphenicol .

Khả năng thấm của kháng sinh vào ổ áp xe là kém

Ngược lại trong nhiễm trùng đường tiểu hầu hết thuốc có nồng độ cao trong nước tiểu

hơn trong máu , ngay cả khi vi khuẩn tìm thấy ở trong máu đề kháng với thuốc nhưng có thể

nhạy cảm với nồng độ đó ở trong nước tiểu , những thuốc này được dùng để điều trị nhiễm

khuẩn đường tiểu như nitrofurantoin và muối methenamine.

Trong  viêm  nội  tâm  mạc  do  vi  khuẩn  ,  chọn    kháng  sinh  qua  cơ  chế  diệt  khuẩn  và

đường tĩnh mạch dùng thời gian dài và liều cao  để đảm bảo nồng độ trong huyết thanh cao

hơn ít nhất 8 lần so với liều diệt khuẩn tối thiểu của vi khuẩn đó.

6. Tương tác thuốc

Sự tương tác kháng sinh quan trọng về lâm sàng nhưng ít được lưu ý tới vì trước kia

bêta-lactam là thuốc hầu như được sử dụng nhiều nhất, nó ít tương tác với thuốc khác ở người

sử dụng. Tuy nhiên, hiện nay fluoroquinolone, macrolide, rifampin được dùng rộng rãi hơn

cho nên tương tác thuốc cũng tăng.    Sự kết hợp các thuốc không phải luôn luôn gây hậu quả

lâm sàng quan trọng, nó phụ thuộc vào đường dùng, liều dùng và thời gian điều trị, nồng độ ở

huyết thanh của thuốc (không phải kháng sinh), sự nhạy cảm bệnh nhân đối với đặc tính dược

học của thuốc, hoặc các yếu tố khác như dùng thường xuyên một loại thuốc.

7.Sử dụng kháng sinh ở một số cơ địa đặc biệt

7.1.Trẻ em

Thuốc được thải qua thận chậm hơn người lớn, trong điều kiện thích hợp nên sử dụng

các thuốc nhóm Bêta-lactam:  như penicillin, ampicillin, đây là những thuốc sẵn có, dễ chi trả

vì rẻ tiền nên dễ được cộng đồng chấp nhận. 

Không nên sử dụng các kháng sinh sau:  Phenicol, cycline (< 8 tuổi) quinolone (<15

tuổi). Ở trẻ sơ sinh, nhất là trẻ thiếu tháng, sử dụng kháng sinh có thể gây một số tai biến do

chuyển hoá thuốc một cách bất thường: sulfamide và sulfamide chậm, novobiocine.

7.2. Phụ nữ có thai

Các  thuốc  nhóm  Bêta  lactam:    như  Penicillin,  Ampicillin  ít  gây  độc  cho  thai    lại  là

những thuốc sẵn có, dễ chi trả vì rẻ tiền, dễ được cộng đồng chấp nhận, các thuốc khác có thể

gây quái thai trong 12 tuần đầu hoặc gây độc cho trẻ trong quá trình phát triển của thai. 

Tuyệt  đối  không  dùng  Tetracycline,  Aminoside,  Phenicol,  Rifampicin,  sulfamide

nitrofurantoin và dẫn chất cho phụ nữ có thai nhất là trong 3 tháng cuối cuả thai kỳ. Số liệu về

sự an toàn của nhiều loại kháng sinh khác ở phụ nữ có thai còn giới hạn. 

Những  thuốc  có  thể  dùng  khi  bắt  buộc  vì  nguy  cơ  bệnh  là  aminoglycoside,

azithromycin, imipenem, metronidazole, vancomycin.

7.3.Bệnh nhân suy thận 

Trong nhiều trường hợp cần giảm liều đối với một số kháng sinh.

- Kháng sinh không cần thay đổi liều: Erythromycin, Clindamycin, Chloramphenicol,

Doxycyclin, Cefoperazon, Rifampicin, Metronidazol...

-  Kháng  sinh  cần  giảm  liều  khi  suy  thận  nặng:  Penicilin  G,  Amoxicilin,  Cefalexin,

Cefotaxim, Bactrim, Acid nalidixic, Ciprofloxacin...

-  Kháng  sinh  cần  giảm  liều  khi  có  suy  thận  nhẹ:  Streptomycin,  Kanamycin,

Gentamycin, Vancomycin, Imipenem...

-  Kháng  sinh  không  được  chỉ  định  dùng  khi  suy  thận:  Tetracyclin,  Nitrofurantoin,

Sulfamid chậm, Cephaloridin...

7.4. Bệnh nhân suy gan 

Tránh  dùng  các  thuốc  kháng  sinh  như  Chloramphenicol,  Lincocin,  Clindamycin...vì

chúng được thải trừ và khử độc đầu tiên ở gan.

Chloramphenicol  dễ  gây  suy  tủy  ở  người  suy  gan.  Tetracyclin  có  thể  làm  tăng

transaminase ở bệnh nhân viêm gan siêu vi. INH, Rifampicin có thời gian bán hủy dài ở bệnh

nhân xơ gan...

8. Theo dõi bệnh nhân khi sử dụng kháng sinh

Theo dõi tai biến: Tai biến do đường vào, tai biến do liều lượng, cách sử dụng thuốc

Theo dõi đáp ứng thuốc  

9.Những điều cần tránh khi sử dụng kháng sinh

Sử dụng kháng sinh không đúng chỉ đinh, sử dụng tràn lan, cho rằng kháng sinh có thể

chữa được mọi chứng bệnh thông thường.   

Câu hỏi ôn tập

1. Kể tên các phân nhóm của nhóm Beta-lactam. Mỗi phân nhóm nêu tên một kháng sinh tiêu

biểu ?

2. Nêu những cơ chế đề kháng kháng sinh chính ?

3. Nêu đặc tính dược học của các thuốc kháng sinh ?

4. Cơ sở của sự lựa chọn kháng sinh để điều trị một bệnh nhiễm trùng ?

5. Những điều cần lưu ý khi dùng kháng sinh ở trẻ em ?