Lưu Mạnh Cường _ K31 E

ĐỀ CƯƠNG DƯỢC

I. DƯỢC ĐỘNG HỌC – DƯỢC LỰC HỌC              

Câu 1: Trình bày các tính chất lý hóa ảnh hưởng đến vận chuyển thuốc qua màng sinh vật.

Các tính chất lý hóa của thuốc bao gồm:

a) Trọng lượng và kích thước phân tử:

- Thuốc là các phân tử thường có trọng lượng phân tử PM ≤ 600.

- Kích thước phân tử của thuốc có thể thay đổi từ rất nhỏ cho tới rất lớn, đa số có PM từ 100 – 1000. Để gắn khít với 1 loại receptor, phân tử thuốc cần đạt được 1 kích thước duy nhất đủ với kích thước của receptor đặc hiệu à thuốc sẽ không gắn được vào các receptor khác (mang tính chọn lọc).

Kinh nghiệm cho thấy: PM nhỏ nhất phải đạt khoảng 100 và không quá 1000 (vì nếu lớn quá thì sẽ không qua được các màng sinh học để tới nơi tác dụng).

b) Độ tan:

Các phân tử thuốc được sản xuất dưới các dạng bào chế khác nhau để:

- Tan được trong nước (dịch tiêu hóa, dịch khe), do đó dễ được hấp thu.

- Tan được trong mỡ: để thấm qua được màng tế bào, gây ra được tác dụng dược lý vì màng tế bào chứa nhiều phospholipids.

à Vì vậy, để được hấp thu vào tế bào thuận lợi nhất, thuốc cần có 1 tỷ lệ Tan trong nước/ Tan trong mỡ thích hợp.

c) Bản chất:

- Các thuốc đều là các acid yếu hoặc base yếu.

- Các phân tử thuốc còn được đặc trưng bởi hằng số phân ly pKa:

+) Thuốc ở dạng ion hóa: không khuếch tán được qua màng.

+) Thuốc ở dạng không ion hóa: có thể khuếch tán qua màng.

Khi 1 thuốc có hằng số pKa = pH của môi trường, 50% thuốc ở dạng ion hóa, 50% ở dạng không ion hóa.

è Nói chung, 1 thuốc phân tán tốt, dễ hấp thu khi:

1) Có trọng lượng phân tử thấp.

2) Ít bị ion hóa: phụ thuộc vào pKa của thuốc và pH của môi trường.

3) Dễ tan trong dịch tiêu hóa (tan trong nước).

4) Tan được trong mỡ của màng tế bào.

Câu 2: Trình bày về hằng số phân ly của thuốc, phương trình Henderson – HasselBach.

- Các phân tử thuốc còn được đặc trưng bởi hằng số phân ly pKa.

+) Phương trình Henderson – Hasselbach:

+) Cho 1 acid:

+) Cho 1 base:

K là hằng số phân ly của 1 acid, pKa = - logK.

pKa dùng cho cả acid và base.

- Một acid hữu cơ có pKa thấp là 1 acid mạnh và ngược lại, 1 base có pKa thấp là 1 base yếu.

- Khi 1 thuốc có hằng số pKa = pH của môi trường à Nồng độ phân tử/ Nồng độ ion = 1

à 50% thuốc có ở dạng ion hóa (không khuếch tán được qua màng) và 50% ở dạng không ion hóa (có thể khuếch tán được).

Như vậy, 1 thuốc phân tán tốt, dễ được hấp thu khi ít bị ion hóa.

Câu 3: Trình bày về hấp thu thuốc qua đường tiêu hóa và đường tiêm, những ưu điểm, hạn chế.

Hấp thu là sự vận chuyển thuốc từ nơi dùng thuốc (uống, tiêm) vào máu để rồi đi tới khắp cơ thể. Đường đưa thuốc vào cơ thể có ảnh hưởng lớn đến sự hấp thu. Phần thuốc bị phá hủy trước khi vào vòng tuần hoàn gọi là “chuyển hóa qua gần lần 1”. Phần vào được tuần hoàn mới phát huy tác dụng dược lý gọi là “sinh khả dụng” của thuốc.

1. Đường tiêu hóa:

- Ưu điểm: Vì là đường hấp thu tự nhiên nên đơn giản, dễ dùng, thuận tiện nhất, phổ biến nhất.

- Nhược điểm:

+) SKD thất thường do bị ảnh hưởng của các yếu tố bất lợi trong quá trình hấp thu:

. Phải qua môi trường pH rất thay đổi (từ pH ~ 1 ở dạ dày đến pH ~ 8 ở đại tràng), trong khi đó, nhiều dược chất chỉ bền hoặc chỉ được hấp thu ở 1 khoảng pH nhất định.

.  Bị tác động của hệ enzym tiêu hóa, hệ sinh vật trong đường tiêu hóa hoặc thuốc tạo phức với thức ăn làm chậm hấp thu.

.  Bị chuyển hóa qua gan lần thứ nhất.

+) Đôi khi thuốc kích thích niêm mạc tiêu hóa, gây viêm loét.

a) Thuốc ngậm dưới lưỡi (qua niêm mạc miệng):

Do thuốc vào thẳng vòng tuần hoàn nên không bị dịch vị phá hủy, không bị chuyển hóa qua gan lần 1.

b) Thuốc uống:

Thuốc sẽ qua dạ dày và ruột với các đặc điểm sau:

- Ở dạ dày:

+) pH = 1 – 3 nên chỉ hấp thu các acid yếu, ít bị ion hóa.

+) Nói chung ít hấp thu vì niêm mạc ít mạch máu, lại chứa nhiều cholesteron, thời gian thuốc ở dạ dày không lâu.

+) Khi đói hấp thu nhanh hơn, nhưng dễ gây kích ứng dạ dày.

- Ở ruột non:

+) Là nơi hấp thu chủ yếu vì có Shấp thu rất rộng, lại được tưới máu nhiều, pH = 6 – 8.

+) Thuốc ít bị ion hóa nhưng nếu ít hoặc không tan trong lipid thì ít được hấp thu.

+) Thuốc mang amin bậc 4 sẽ bị ion hóa mạnh nên khó hấp thu.

+) Các anion sulfat (SO42-) không được hấp thu: MgSO4, Na2SO4 chỉ có tác dụng tẩy.

c) Thuốc đặt trực tràng:

Được dùng khi không uống được thuốc (do nôn, hôn mê, hoặc ở trẻ em). Thuốc không bị enzym tiêu hóa phá hủy, nhưng 50% thuốc hấp thu qua trực tràng sẽ bị chuyển hóa qua gan lần 1 à hấp thu không hoàn toàn và có thể gây kích ứng niêm mạc hậu môn.

2. Đường tiêm:

- Ưu điểm:

+) SKD cao nhất (đặc biệt là tiêm tĩnh mạch, SKD = 100%), lại có tác động sinh học tức thì nên thường dùng cho cả trường hợp cấp.

+) Cho tác dụng khu trú, tăng cường được tác dụng tại cơ quan đích.

+) Kiểm soát liều tốt.

+) Sử dụng được cho các bệnh nhân bị ngất, co giật, bệnh nhân ko hợp tác với thầy thuốc.

- Nhược điểm:

+) Gây đau, khó sử dụng, người bệnh không tự sử dụng được

+) Yêu cầu cao về công tác vô khuẩn, nếu nhầm lẫn gây tác hại nghiêm trọng.

a) Tiêm dưới da: có nhiều sợi thần kinh cảm giác nên đau, ít mạch máu nên thuốc hấp thu chậm.

b) Tiêm bắp: khắc phục được 2 nhược điểm trên của tiêm dưới da, nhưng 1 số thuốc có thể gây hoại tử cơ thì không được tiêm bắp.

c) Tiêm tính mạch: hấp thu nhanh, hoàn toàn, có thể điều chỉnh liều được nhanh. Lòng mạch ít nhạy cảm, máu pha loãng thuốc nhanh à dùng tiêm các dung dịch nước hoặc các chất kích ứng không tiêm bắp được. Thuốc tan trong dầu, thuốc làm kết tủa các thành phần của máu, thuốc làm tan hồng cầu đều không được tiêm vào mạch máu.

Câu 4: Trình bày về hấp thu thuốc qua đường da, niêm mạc và cho ví dụ.

Hấp thu là sự vận chuyển thuốc từ nơi dùng thuốc (uống, tiêm) vào máu để rồi đi tới khắp cơ thể. Đường đưa thuốc vào cơ thể có ảnh hưởng lớn đến sự hấp thu.

a) Qua da:

- Ít thuốc có thể thấm qua được da lành. Các thuốc dùng ngoài (thuốc mỡ, thuốc xoa bóp, cao dán) có tác dụng nông tại chỗ để sát khuẩn, chống nấm, giảm đau.

- Khi da bị tổn thương, viêm nhiễm, bỏng…thuốc có thể được hấp thu. Một số chất độc dễ tan trong mỡ có thể thấm qua da gây độc toàn thân (thuốc trừ sâu phospho hữu cơ, chất độc công nghiệp anilin).

- Giữ ẩm nơi bôi thuốc, xoa bóp, dùng thuốc dãn mạch tại chỗ, dùng phương pháp điện di ion đều làm tăng ngấm thuốc qua da.

- Hiện có dạng thuốc cao dán mới, làm giải phóng thuốc chậm và đều qua da, duy trì lượng thuốc ổn định trong máu (VD: cao dán scopolamin, estrogen, nitrit).

- Da trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ có lớp sừng mỏng manh, tính thấm mạnh, dễ bị kích ứng nên cần thận trọng khi sử dụng, hạn chế diện tích bôi thuốc.

b) Qua niêm mạc:

- Thuốc có thể bôi, nhỏ giọt vào niêm mạc mũi, họng, âm đạo, bàng quang để điều trị tại chỗ.

- Đôi khi, do thuốc thấm nhanh, lại trực tiếp vào máu, không bị các enzym phá hủy trong qua trình hấp thu nên vẫn có tác dụng toàn thân (VD: ADH dạng bột xông mũi; thuốc tê lidocain, cocain bôi tại chỗ có thể hấp thu và gây độc toàn thân).

Câu 5: Nêu và phân tích ý nghĩa của việc gắn thuốc vào protein huyết tương.

Sau khi được hấp thu vào máu, 1 phần thuốc sẽ gắn vào protein của huyết tương (các protein trong tế bào cũng gắn thuốc), phần thuốc tự do không gắn vào protein sẽ qua được thành mạch để chuyển vào các mô, vào nơi tác dụng (các receptor), vào mô dự trữ, hoặc bị chuyển hóa rồi thải trừ. Giữa nồng độ thuốc tự do (T) và phức hợp protein – thuốc (P-T) luôn có sự cân bằng động:

T + P ↔ P-T

Phần lớn thuốc gắn vào albumin huyết tương (các thuốc là acid yếu) hoặc vào globulin (các thuốc là base yếu) theo cách gắn thuận nghịch. Tỷ lệ gắn phụ thuộc vào ái lực của từng loại thuốc với protein huyết tương.

Việc gắn thuốc vào protein huyết tương có nhiều ý nghĩa:

- Làm dễ hấp thu, chậm thải trừ vì protein máu cao nên tại nơi hấp thu, thuốc sẽ được kéo nhanh vào mạch.

- Protein huyết tương là chất đệm, là kho dự trữ thuốc, sau khi gắn thuốc, sẽ giải phóng từ từ thuốc ra dạng tự do và chỉ có dạng tự do mới qua được các màng sinh học để phát huy tác dụng dược lý.

- Nống độ thuốc tự do trong huyết tương và ngoài dịch khe luôn ở trạng thái cân bằng. Khi nồng độ thuốc ở dịch khe giảm, thuốc ở huyết tương sẽ đi ra, protein gắn thuốc sẽ nhả thuốc để giữ cân bằng.

- Nhiều thuốc có thể cùng gắn vào 1 vị trí của protein huyết tương, gây ra sự tranh chấp, phụ thuộc vào ái lực của thuốc. Thuốc bị đẩy khỏi protein sẽ tăng tác dụng, có thể gây độc.

VD: Trên người đang dùng tolbutamid để điều trị đái tháo đường, nay vì đau khớp, dùng thêm phenylbutazon à phenylbutazon sẽ đẩy tolbutamid ra dạng tự do, gây hạ đường huyết đột ngột.

Có khi thuốc đẩy cả chất nội sinh, gây tình trạng nhiễm độc chất nội sinh: salicylat đẩy bilirubin, sulfamid hạ đường huyết đẩy insulin ra khỏi vị trí gắn với protein.

- Trong điều trị, lúc đầu dùng liều tấn công để bão hòa các vị trí gắn, sau đó cho liều duy trì để ổn định tác dụng.

- Trong các trường hợp bệnh lý làm tăng – giảm lượng protein huyết tương (như suy dinh dưỡng, xơ gan, thận hư, người già…) cần hiệu chỉnh liều thuốc.

Câu 6: Trình bày về đặc điểm của phân bố thuốc qua hàng rào máu não, rau thai.

I. Hàng rào máu não:

1. Phương thức:

- Vận chuyển thuốc vào thần kinh trung ương, thuốc phải vượt qua 3 hàng rào:

+) Hàng rào máu – não: thuốc tan nhiều trong lipid thì dễ thấm, thuốc tan trong nước khó vượt qua.

+) Hàng rào máu – dịch não tủy: thuốc cần tan mạnh trong lipid.

+) Hàng rào dịch não tủy – não: thực hiện bằng khuếch tán thu động.

- Hàng rào máu – não phụ thuộc vào lứa tuổi và trạng thái bệnh lý:

+) Ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, lượng myelin còn ít, cấu trúc “hàng rào” còn chưa đủ chặt chẽ, nên thuốc dễ khuếch tán được vào não.

+) Penicilin không qua được màng não bthg, nhưng khi màng não bị viêm, penicilin và nhiều thuốc có thể qua được.

- Đối với những chất tan mạnh trong lipid, coi như không có hàng rào máu não.

2. Kết quả:

- Các thuốc tan nhiều trong mỡ sẽ thấm rất nhanh vào não, nhưng lại không ở lại lâu. Thuốc bị ion hóa nhiều, khó tan trong mỡ, khó thấm vào TKTƯ.

- Có thể thay đổi sự phân phối thuốc giữa huyết tương và não bằng thay đổi pH của huyết tương.

II. Hàng rào rau thai:

1. Phương thức:

Mao mạch của thai nhi nằm trong nhung mao được nhúng trong hồ máu của mẹ, vì vậy giữa máu mẹ và thai nhi có “hàng rào rau thai”. Tính thấm của màng mao mạch của thai nhi tăng theo tuổi thai. Sự thấm thuốc này cũng theo quy luật chung:

- Các thuốc tan trong mỡ sẽ khuếch tán thụ động.

- Vận chuyển tích cực: các acid amin, các ion Ca2+, Mg2+.

- Ẩm bào với các giọt huyết tương của mẹ.

2. Kết quả:

- Trừ các thuốc tan trong nước có trọng lượng phân tử lớn trên 1000 và các amin bậc 4 không qua được rau thai, rất nhiều thuốc có thể vào được máu thai nhi, gây nguy hiểm cho thai à không nên coi là có “hàng rào rau thai”.

- Lượng thuốc gắn vào protein huyết tương máu mẹ cao thì nồng độ thuốc tự do thấp, chỉ có thuốc tự do này mới sang được máu con. Tại đây 1 phần thuốc này lại gắn vào protein huyết tương máu con, vì vậy nồng độ thuốc tư do trong máu con càng thấp. Để đạt được nồng độ thuốc tự do tương đương như máu mẹ, cần thời gian tới 40 phút.

VD: Khi tiêm thiopental cho mẹ trong thời gian chuyển dạ, và sau 10p mẹ đẻ được thì nồng độ thiopental trong máu con vẫn chưa đạt được mức mê. Điều đó giải thích vì sao bà mẹ đã ngủ mà lại có thể đẻ ra con còn thức.

- Ngoài ra, rau thai còn có nhiều enzym như cholinesterase, monoaminoxydase, hydroxylase có thể chuyển hóa thuốc, làm giảm tác dụng bảo vệ thai nhi.

Câu 7: Trình bày về các phản ứng chuyển hóa thuốc trong cơ thể.

Các phản ứng chuyển hóa thuốc diễn ra ở nhiều nơi trong cơ thể với mục đích biến đổi các thuốc thành các phức hợp có cực, dễ bị ion hóa, tan hơn ở trong nước và dễ bị thải trừ (qua thận, qua phân).

Một chất A, khi được đưa vào cơ thể sẽ đi theo 1 hoặc các con đường sau:

- Được hấp thu và thải trừ không biến đổi.

- Chuyển hóa thành chất B (pha I), rồi chất C (pha II) và thải trừ.

- Chuyển hóa thành chất D (pha II) rồi thải trừ.

Chất A có thể có hoặc không có hoạt tính, sinh ra chất B không có hoặc có hoạt tính. Chất C và D luôn là chất không có hoạt tính sinh học. Một chất mẹ A có thể sinh ra nhiều chất

chuyển hóa loại B hoặc C.

1. Các phản ứng ở pha I:

- Qua pha này, thuốc đang ở dạng tan được trong mỡ sẽ trở nên có cực hơn, dễ tan trong nước hơn. Nhưng về mặt tác dụng sinh học, thuốc có thể mất hoạt tính, hoặc đôi khi là tăng hoạt tính, trở nên có hoạt tính.

- Các phản ứng chính ở pha I gồm:

+) Phản ứng oxy hóa: là phản ứng thường gặp, được xúc tác bởi các enzym của microsom gan, đặc biệt là hemoprotein, cytochrom P450.

+) Phản ứng thủy phân: do các enzyme esterase, amidase, protease…Ngoài gan, huyết thanh và các mô khác (phổi, thận…) cũng có các enzym này.

+) Phản ứng khử.

- Ví dụ:

2. Các phản ứng pha II:

- Các chất đi qua pha này để trở thanh các phức hợp không còn hoạt tính, tan dễ trong nước và bị thải trừ. Tuy vậy, ở pha này, sulfanilamid bị acetyl hóa lại trở nên khó tan trong nước, kết thành tinh thể trong ống thận, gây đái máu hoặc vô niệu.

- Các phản ứng ở pha II đều là các phản ứng liên hợp: 1 phân tử nội sinh (acid glucuronic, glutathion, sulfat, glycin, acetyl) sẽ ghép với 1 nhóm hóa học của thuốc để tạo thành các phức hợp tan mạnh trong nước.

- Các phản ứng này đòi hỏi năng lượng và cơ chất nội sinh.

Câu 8: Phân tích ý nghĩa của chuyển hóa thuốc ở Pha I, Pha II. (Từ câu 7 bịa ra @@)

Câu 9: Phân tích ý nghĩa của cảm ứng và ức chế chuyển hóa thuốc qua microsom gan.

Câu 10: Nêu và phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc.

1. Tuổi:

- Trẻ sơ sinh thiếu nhiều enzym chuyển hóa thuốc.

- Ở người cao tuổi, enzym cũng bị lão hóa.

2. Di truyền:

- Do xuất hiện enzym không điển hình. VD: khoảng 1/3000 người có enzym cholinesterase không điển hình, thủy phân rất chậm suxamethonium nên làm kéo dài tác dụng của thuốc này.

- Isoniazid (INH) bị mất tác dụng do acetyl hóa. Đối với những người thuộc nhóm acetyl hóa chậm, cần giảm liều vì dễ độc với TKTƯ. Còn những người thuộc nhóm acetyl hóa nhanh, cần phải tăng liều, nhưng sản phẩm chuyền hóa acetyl isoniazid lại độc với gan.

- Người thiếu G6PD sẽ dễ bị thiếu máu tan máu khi dùng phenacetin, aspirin, quinacrin, vài loại sulfamid…

3. Yếu tố ngoại lai:

- Chất gây cảm ứng enzym chuyển hóa: có tác dụng làm tăng sinh các enzym ở microsom gan, làm tăng hoạt tính các enzym này.

+) Khi dùng 1 số thuốc như Phenobarbital, phenylbutazon…với các thuốc bị chuyển hóa qua các enzym được cảm ứng sẽ làm giảm tác dụng của thuốc được phối hợp, hoặc của chính nó (hiện tượng quen thuốc).

+) Những thuốc phải qua chuyển hóa mới trở thành có hoạt tính, khi dùng chung với thuốc gây cảm ứng sẽ bị tăng độc tính.

- Chất ức chế enzym chuyển hóa: làm giảm hoạt tính của chuyển hóa thuốc của enzym, do đó làm tăng tác dụng của thuốc phối hợp.

4. Yếu tố bệnh lý:

- Các bệnh làm tổn thương chức phận gan (viêm gan, xơ gan, gan nhiễm mỡ…) sẽ làm suy giảm sinh chuyển hóa thuốc của gan à dễ làm tăng tác dụng hoặc độc tính của những thuốc chuyển hóa qua gan như tolbutamid, diazepam.

- Các bệnh làm giảm lưu lượng máu tới gan như suy tim, hoặc dùng thuốc chẹn β giao cảm kéo dài sẽ làm giảm hệ số chiết xuất của gan, làm kéo dài t/2 của các thuốc có hệ số chiết xuất cao tại gan như lidocain, propranolol, verapamil, isoniazid.

Câu 11: Nêu quá trình thải trừ thuốc qua thận và ý nghĩa lâm sàng.

Thuốc được thải trừ dưới dạng nguyên chất hoặc đã bị chuyển hóa. Thải trừ thuốc qua thận là đường thải trừ quan trọng nhất của các thuốc tan trong nước, có TLPT < 300.

1. Quá trình thải trừ:

- Lọc thụ động qua cầu thận: dạng thuốc tự do, không gắn vào protein huyết tương.

- Bài tiết tích cực qua ống thận: do phải có chất vận chuyển nên tại đây có sự cạnh tranh để thải trừ.

VD: Thiazid và acid uric có cùng chất vận chuyển ở ống thận. Vì vậy khi dùng thiazid kéo dài, để thải trừ thiazid, cơ thể phải giảm thải acid uric à dễ gây bệnh Gout.

Quá trình này xảy ra chủ yếu ở ống lượn gần, có 2 hệ vận chuyển khác nhau, 1 hệ cho các anion (các acid carboxylic) và 1 hệ cho các cation (các base hữu cơ).

- Khuếch tán thụ động qua ống thận: 1 phần thuốc đã thải trừ trong nước tiểu ban đầu lại được tái hấp thu vào máu. Đó là các thuốc tan trong lipid, không bị ion hóa ở pH nước tiểu (pH = 5-6) như Phenobarbital, salicylat. Các base yếu không được tái hấp thu.

Quá trình này xảy ra ở ống lượn gần và ống lượn xa, do bậc thang nồng độ được tạo ra trong quá trình tái hấp thu nước, Na+, các ion khác.

Quá trình tái hấp thu tại đây phụ thuộc nhiều vào pH nước tiểu:

+) Khi base hóa nước tiểu, các acid yếu sẽ bị thải trừ nhanh hơn vì bị ion hóa nhiều nên tái hấp thu giảm.

+) Khi acid hóa nước tiểu, các base sẽ bị thải trừ nhiều hơn.

à Ứng dụng trong điều trị ngộ độc thuốc.

2. Ý nghĩa lâm sàng:

- Làm giảm thải trừ để tiết kiệm thuốc.

VD: Penicilin và Probenecid có chung hệ vận chuyển tại ống thận. Thận thải probenecid (rẻ tiền, ít tác dụng điều trị) và giữ lại penicilin (đắt tiền hơn, có tác dụng điều trị).

- Làm tăng thải trừ để điều trị ngộ độc thuốc.

VD: Base hóa nước tiểu, làm tăng nồng độ ion hóa của Phenobarbital, tăng thải trừ khi bị ngộ độc Phenobarbital.

- Trong trường hợp suy thận, cần giảm liều thuốc dùng.

Câu 12: Trình bày về sinh khả dụng của thuốc và ý nghĩa lâm sàng.

Sinh khả dụng (F): là tỷ lệ lượng thuốc vào được vòng tuần hoàn ở dạng còn hoạt tính so với liều đã dùng.

Nếu thuốc đưa vào theo đường tiêm TM, toàn bộ hoạt chất vào được vòng tuần hoàn à F=1. Nếu thuốc đưa vào cơ thể bằng các đường khác thì luôn có 1 lượng thuốc mất đi trong quá trình hấp thu vào máu à F < 1.

Sinh khả dụng được xét trên 2 mặt:

1) Về mặt định lượng:

- SKD tuyệt đối: là tỷ lệ giữa AUC (diện tích dưới đường cong, biểu thị lượng thuốc được hấp thu vào vòng tuần hoàn) của dạng thuốc dùng ngoài đường tĩnh mạch (uống, tiêm dưới da…) với AUC của dạng tiêm TM của cùng 1 loại thuốc, cùng 1 liều thuốc:

- SKD tương đối: là tỷ lệ so sánh giữa 2 giá trị AUC của cùng 1 thuốc, cùng đưa qua đường uống, nhưng của 2 dạng khác nhau (viên nén, viên sủi) hoặc của 2 hãng thuốc (dạng thuốc thử và dạng thuốc chuẩn):

2) Về mặt tốc độ hấp thu:

- Hai thuốc có thể có AUC bằng nhau, nhưng thuốc nào có đỉnh thời gian nhỏ (t max nhỏ) và có đỉnh nồng độ cao (Cp max cao) là thuốc được hấp thu nhanh.

- Thay đổi tá dược, cách bào chế có thể làm tăng SKD của thuốc (do thay đổi độ hòa tan của thuốc).

Ý nghĩa lâm sàng:

- Sự chuyển hóa thuốc qua gan lần 1: là tỷ lệ phần trăm thuốc bị loại trừ do chuyển hóa trước khi vào đại tuần hoàn từ nơi tiếp nhận thuốc (do tác dụng của các enzym tiêu hóa, enzym của thành ruột, dạ dày, của phổi và nhất là của gan lần 1 khi thuốc từ TM cửa đi vào). Tác dụng này làm giảm AUC à cần được cân nhắc để định liệu.

- Các yếu tố làm thay đổi SKD:

+) Thức ăn làm thay đổi pH hoặc nhu động của đường tiêu hóa.

+) Tuổi (trẻ em, người già): thay đổi hoạt động của các enzym, của nhu động ruột.

+) Tình trạng bệnh lý: táo bón, tiêu chảy, suy gan…

+) Tương tác thuốc: 2 thuốc có thể tranh chấp tại nơi hấp thu hoặc làm thay đổi độ tan, độ phân ly của nhau.

Câu 13: Trình bày và phân tích ý nghĩa lâm sàng của t/2.

1. Định nghĩa:

- Thời gian bán thải t/2 được phân biệt làm 2 loại:

+) t/2α (t/2 hấp thu): là thời gian cần thiết để 1/2 lượng thuốc đã dùng hấp thu được vào vòng tuần hoàn.

à Nếu thuốc dược dùng theo đường tiem bắp hoặc tiêm TM thì t/2α không đáng kể.

+) t/2β (t/2 thải trừ): là thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong huyết tương giảm còn 1/2.

- Trong thực hành điều trị, hay dùng t/2β và thường chỉ viết là t/2:

K: tốc độ thải trừ.

2. Ý nghĩa lâm sàng:

- t/2 tỷ lệ nghịch với độ thanh thải CL. Khi CL thay đổi theo nguyên nhân sinh lý hoặc bệnh lý sẽ làm t/2 thay đổi, hiệu quả của điều trị bị ảnh hưởng.

à Cần phải hiệu chỉnh liều lượng hoặc khoảng cách giữa các liều.

- Trong thực hành điều trị, thường coi 5 lần t/2 (5 lần dùng thuốc cách đều) là thời gian để nồng độ thuốc trong máu đạt được trạng thái ổn định, và sau khi ngừng thuốc khoảng 7 lần t/2 thì coi như là thuốc đã bị thải trừ hoàn toàn khỏi cơ thể.

- Đối với mỗi thuốc, thời gian bán thải là giống nhau cho mọi liều dùng. Do đó có thể suy ra khoảng các dùng thuốc.

+) Khi t/2 < 6h: nếu thuốc ít độc, cho liều cao để kéo dài được nồng độ hiệu dụng của thuốc trong huyết tương. Nếu không thể cho được liều cao (như heparin, insulin) thì truyền tĩnh mạch liên tục hoặc sản xuất dưới dạng thuốc giải phóng chậm.

+) Khi t/2 từ 6 – 24h: dùng liều thuốc với khoảng cách đúng bằng t/2.

+) Khi t/2 > 24h: dùng liều duy nhất 1 lần mỗi ngày.

Câu 14: Phân tích những biến đổi của dược động học theo tuổi và theo bệnh.

1. Theo tuổi:

- Trẻ sơ sinh và dưới 1 tuổi: Hấp thu thuốc qua đường uống, tiêm dưới da, tiêm bắp đều kém, hấp thu tốt qua đường trực tràng. Thuốc ở dạng tự do cao hơn do lượng protein huyết tương kém cả về chất và về lượng. Thuốc vào TKTƯ nhanh hơn, nhiều hơn. T/2 trong năm đầu đầu dài hơn, sau lại ngắn hơn.

- Người cao tuổi: Hấp thu acid ở dạ dày giảm, tăng base. Thuốc ở dạng tự do tăng do phần albumin gắn thuốc giảm (mặc dù lượng protein huyết tương không thay đổi), thuốc tan trong mỡ bị giữ lâu do khối lượng cơ giảm, mỡ tăng. Nhiều yếu tố làm giảm chuyển hóa và thải trừ thuốc (dòng máu qua gan, thận giảm, các enzym chuyển hóa thuốc ở gan giảm, chức phận thận giảm, độ thanh thải giảm).

2. Theo bệnh:

- Bệnh thận: Suy giảm chức năng thận dẫn đến giảm hấp thu đường tiêm bắp, dưới da; ứ trệ tuần hoàn, thuốc tự do trong máu tăng; T/2 của những thuốc thải qua thận dưới dạng không chuyển hóa tăng rõ rệt. Cần giảm liều, tăng khoảng cách giữa các liều.

- Bệnh gan: suy giảm chức năng gan làm giảm chuyển hóa thuốc, giảm sản xuất protein và tiết mật. Tránh dùng các thuốc bị chuyển hóa nhiều ở gan.

Câu 15: Trình bày về receptor: khái niệm, chức phận, ví dụ.

1. Khái niệm:

Receptor là 1 thành phần đại phân tử tồn tại với 1 lượng giới hạn trong 1 số tế bào đích, có thể nhận biết 1 cách đặc hiệu chỉ 1 phân tử “thông tin” tự nhiên (hormon, chất dẫn truyền thần kinh), hoặc 1 tác nhân ngoại lai (chất hóa học, thuốc) để gây ra 1 tác dụng sinh học đặc hiệu, là kết quả của tác dụng tương hỗ đó.

2. Chức phận:

Receptor có 2 chức phận:

1) Nhận biết các phân tử thông tin (hay còn gọi là phân tử gắn vào 1 thụ thể - ligand) bằng sự gắn đặc hiệu các phân tử này vào receptor theo các liên kết hóa học: Liên kết ion, liên kết hydro, liên kết Vander-Waals, liên kết cộng hóa trị.

VD: Acetylcholin gắn vào receptor M – cholinergic bằng liên kết hydro, ion và cả Van-der-Waals.

2) Chuyển tác dụng tương hỗ giữa phân tử gắn và receptor thành 1 tín hiệu để gây ra được đáp ứng tế bào.

- Khi thuốc gắn vào receptor của tế bào thì có thể gây ra được tác dụng sinh lý, hoặc không gây ra được tác dụng gì.

- Thuốc gắn vào receptor phụ thuộc vào ái lực của thuốc với receptor. Hai thuốc có cùng receptor, thuốc nào có ái lực cao hơn sẽ đẩy được thuốc khác ra. Còn tác dụng của thuốc là do hiệu lực của thuốc trên receptor đó. Ái lực và hiệu lực không phải lúc nào cũng đi cùng nhau.

VD: Acetylcholin là chất dẫn truyền thần kinh của hệ phó giao cảm, khi gắn vào receptor M, gây hiệu lực làm tăng tiết nước bọt, co đồng tử, chậm nhịp tim…Atropin có ái lực trên receptor M mạnh hơn acetylcholin rất nhiều nên đẩy được acetylcholin ra khỏi receptor M, nhưng bản thân nó lại không có hiệu lực gì.

Câu 16: Trình bày về receptor: khái niệm chất chủ vận và chất đối lập, ví dụ.

Thuốc khi vào cơ thể sẽ tác dụng trực tiếp lên các receptor của các chất nội sinh (hormon, chất dẫn truyên thần kinh).

- Nếu tác dụng của thuốc lên receptor giống với chất nội sinh à gọi là chất chủ vận.

VD: pilocarpin trên receptor M – cholinergic.

- Nếu thuốc gắn vào receptor, không gây tác dụng giống chất nội sinh, trái lại, ngăn cản chất nội sinh gắn vào receptor, gây tác dụng ức chế chất chủ vận à gọi là chất đối lập.

VD: d-tubocurarin tranh chấp với acetylcholine tại receptor N của của cơ vân.

Câu 17: Trình bày và cho ví dụ về các cách tác dụng cơ bản của thuốc.

Khi vào cơ thể, thuốc có 4 cách tác dụng sau:

1. Tác dụng tại chỗ và toàn thân:

- Tác dụng tại chỗ: là tác dụng ngay tại nơi thuốc tiếp xúc, khi thuốc chưa được hấp thu vào máu. VD: thuốc sát khuẩn ngoài da, thuốc làm săn niêm mạc (tanin), thuốc bọc niêm mạc đường tiêu hóa (kaolin, hydroxyd nhôm).

- Tác dụng toàn thân: là tác dụng xảy ra sau khi thuốc đã được hấp thu vào máu qua đường hô hấp, đường tiêu hóa hay đường tiêm. VD: thuốc mê, thuốc trợ tim, thuốc lợi niệu.

Tác dụng tại chỗ hay toàn thân có thể gây hậu quả trực tiếp hoặc gián tiếp. Tác dụng gián tiếp còn có thể thông qua phản xạ.

2. Tác dụng chính và tác dụng phụ:

- Tác dụng chính: là tác dụng để điều trị.

- Ngoài tác dụng điều trị, thuốc còn gây ra nhiều tác dụng khác, không có ý nghĩa trong điều trị, được gọi là tác dụng không mong muốn, tác dụng ngoại ý. Các tác dụng ngoại ý có thể chỉ gây khó chịu cho người dùng (chóng mặt, buồn nôn, mất ngủ), gọi là tác dụng phụ. Nhưng cũng có thể gây phản ứng độc hại ngay ở liều điều trị (xuất huyết tiêu hóa, giảm bạch cầu…) gọi là tác dụng độc hại.

à Trong điều trị, thường phối hợp thuốc để làm tăng tác dụng chính và giảm tác dụng không mong muốn.

VD: Nifedipin là thuốc chẹn kênh calci, điều trị tăng huyết áp (tác dụng chính), nhưng có thể gây:

+) Tác dụng phụ: nhức đầu, nhịp tim nhanh.

+) Tác dụng độc hại: ho, phù chân, tăng enzym gan, tụt huyết áp.

3. Tác dụng hồi phục và không hồi phục:

- Tác dụng hồi phục: sau tác dụng, thuốc bị thải trừ, chức phận của cơ quan lại trở về bình thường.

VD: Sau gây mê để phẫu thuật, người bệnh lại có trạng thái bình thường, tỉnh táo.

- Tác dụng không hồi phục: thuốc làm mất hoàn toàn chức phận của tế bào, cơ quan.

VD: Kháng sinh Chloramphenicol có tai biến gây suy tủy xương.

4. Tác dụng chọn lọc:

Tác dụng chọn lọc là tác dụng điều trị xảy ra sớm nhất, rõ rệt nhất.

VD: Digitalis gắn vào tim, não, gan, thận…nhưng với liều điều trị, chỉ có tác dụng trên tim.

à Thuốc có tác dụng chọn lọc làm cho việc điều trị trở nên dễ dàng hơn, hiệu quả hơn, tránh được nhiều tác dụng không mong muốn.

Câu 18: Trình bày khái niệm về phản ứng có hại của thuốc, ví dụ về phản ứng đặc hiệu và không đặc hiệu.

1. Khái niệm:

Phản ứng có hại của thuốc (ADR) là một phản ứng độc hại, không định trước và xuất hiện ở liều thường dùng cho người.

ADR là tên gọi chung cho mọi triệu chứng bất thường xảy ra khi dùng thuốc đúng liều. Có thể chỉ là những triệu chứng rất nhẹ như nhức đầu, buồn nôn…cho đến những triệu chứng rất nặng dẫn đến tử vong như sốc, phản vệ, suy tủy xương.

Câu 19: Nêu khái niệm và ý nghĩa của tương tác thuốc – thuốc, cho 1 ví dụ.

1. Khái niệm:

Tương tác thuốc – thuốc là hiện tượng xảy ra khi nhiều thuốc được sử dụng đồng thời. Sự phối hợp gây tương tác này làm thay đổi tác dụng hay độc tính của 1 hoặc nhiều thuốc.

2. Ý nghĩa:

Trong lâm sàng, thầy thuốc dùng thuốc phối hợp với mục đích:

- Làm tăng tác dụng của thuốc chính (hiệp đồng tăng mức…).

- Làm giảm tác dụng không mong muốn của thuốc điều trị.

- Giải độc (thuốc đối kháng, thuốc làm tăng thải trừ, giảm hấp thu, trung hòa…).

- Làm giảm sự quen thuốc và kháng thuốc.

Tuy nhiên, nếu không tham khảo đầy đủ các thông tin về thuốc và người bệnh cụ thể, thì việc phối hợp nhiều thuốc rất có thể dẫn tới kết quả ngược lại như làm giảm hoặc mất tác dụng, hoặc ngộ độc do tương tác thuốc gây ra.

3. Ví dụ:

Bệnh nhân bị đái tháo đường, đang điều trị bằng tolbutamid có kèm đau khớp lại dùng phenylbutazol, dễ gây hạ đường huyết. Do phenylbutazol đẩy tolbutamid ra khỏi protein huyết tương.

Câu 20: Trình bày khái niệm và nêu 1 ví dụ về tương tác thuốc, thức ăn đồ uống.

1. Khái niệm:

Tương tác thuốc – thức ăn – đồ uống là hiện tượng xảy ra khi thuốc được sử dụng đồng thời với thức ăn, đồ uống. Sự phối hợp gây tương tác này có thể làm ảnh hưởng tới dược động học của thuốc, thay đổi tác dụng hay độc tính của 1 hoặc nhiều thuốc.

2. Ví dụ:

- Một số đồ ăn khi ăn lượng lớn làm thay đổi pH nước tiểu, do đó ảnh hưởng tới việc bài xuất các thuốc như Phenobarbital.

- Hoạt chất cafein trong cà phê, nước chè làm tăng tác dụng của thuốc hạ sốt, giảm đau như aspirin, paracetamol; nhưng lại làm tăng tác dụng phụ như nhức đầu, tăng nhịp tim, tăng huyết áp ở những bệnh nhân đang dùng thuốc loại IMAO.

Câu 21: Nêu những lý do cơ bản cần chú ý trong việc dùng thuốc ở người cao tuổi.

- Ở người cao tuổi, các hệ enzym đều kém hoạt động vì đã lão hóa.

- Các tế bào ít giữ nước nên cũng không chịu được thuốc gây mất nước.

- Người cao tuổi thường mắc nhiều bệnh (cao huyết áp, xơ vữa mạch, thấp khớp, đái tháo đường…) nên phải dùng nhiều thuốc cùng 1 lúc, do vậy nguy cơ có tương tác sẽ cao hơn, nhưng lại ít được chú ý và có thể bị nhầm lẫn vì:

+) Các tương tác thuốc thường giống với các triệu chứng hoặc dấu hiệu của bệnh.

+) Các triệu chứng do thuốc thường được cho là do tình trạng bệnh nặng hoặc cơn khởi phát của bệnh mới.

+) Các phản ứng của thuốc tới thẻ chất như mệt mỏi, sụt cân, suy sụp thường được hiều nhầm là do tuổi tác.

Câu 22: Nêu và phân tích 1 số thời điểm uống thuốc trong ngày.

Tùy theo t/chất của thuốc, mục đích của điều trị, có 1 số thời điểm uống thuốc như sau:
1. Lúc đói (trước bữa ăn 1/2 – 1h):

Khi uống thuốc vào lúc đói, thuốc chỉ bị giữ lại ở dạ dày 10 – 30p, với pH ~ 1, vì vậy áp dụng cho các thuốc sau:

- Thuốc “bọc” dạ dày để chữa loét. VD: sucralfat.

- Các thuốc không nên giữ lâu trong dạ dày như: các thuốc kém bền vững trong môi trường acid (ampicilin, erythromycin), các loại viên bao tan trong ruột hoặc các thuốc giải phóng chậm.

2. Lúc no (trong hoặc ngay sau bữa ăn):

Khi uống vào lúc no, thuốc bị giữ lại 1 – 4h, với pH ~ 3,5, áp dụng cho các thuốc sau:

- Thuốc kích thích bài tiết dịch vị (rượu khai vị), các enzym tiêu hóa (pancreatin), thuốc chống đái tháo đường loại ức chế gluconidase nên uống trước bữa ăn 10 – 15p.

- Thuốc kích thích dạ dày, dễ gây viêm loét đường tiêu hóa: các thuốc chống viêm phi steroid, muối kali, quinin.

- Những thuốc được thức ăn làm tăng hấp thu, hoặc do thức ăn làm chậm di chuyển thuốc nên kéo dài thời gian hấp thu. VD: các vitamin.

- Những thuốc được hấp thu quá nhanh lúc đói, dễ gây tác dụng phụ. VD: thuốc kháng histamin H1.

3. Buổi sáng, ban ngày: Nên áp dụng cho:

- Các thuốc kích thích thần kinh trung ương, các thuốc lợi niệu để tránh ảnh hưởng đến giấc ngủ.

- Các corticoid: thường uống 1 liều vào 8h sáng để duy trì nồng độ ổn định trong máu.

4. Buổi tối, trước khi đi ngủ: Nên áp dụng cho:

- Các thuốc an thần, thuốc ngủ.

- Các thuốc kháng acid, chống loét dạ dày. Dịch vị acid thường tiết nhiều vào ban đêm, cho nên ngoài việc dùng thuốc theo bữa ăn, các thuốc kháng acid dùng chữa loét dạ dày nên được uống 1 liều trước khi đi ngủ.

5. Bất kì lúc nào:

Đối với các thuốc ít bị ảnh hưởng bởi thức ăn, có thể uống vào bất cứ thời điểm nào trong ngày. VD: prednisolon.

Câu 23: Các yếu tố liên quan đến thời điểm dùng thuốc. (Câu này bịa) L

1. Dạ dày:

- Sự tiết dịch vị: Dịch vị của dạ dày được thường được tiết nhiều vào ban đêm, trong và sau bữa ăn. Vì vậy nên được áp dụng cho các thuốc kháng acid, chống viêm loét dạ dày.

- Thời gian làm rỗng và pH của dạ dày:

+) Lúc đói: pH ~ 1, thuốc chỉ được giữ lại ở dạ dày 10 – 30p.

+) Lúc no: pH ~ 3,5, thuốc được giữ lại ở dạ dày 1 – 4h.

2. Tính chất của thuốc:

- Thuốc có bền vững hay không trong môi trường acid của dạ dày. VD: erythromycin kém bền vững trong môi trường acid của dạ dày à nên được uống lúc đói.

- Tác dụng phụ của thuốc. VD: các thuốc chống viêm phi steroid có tác dụng phụ kích thích dạ dày, gây viêm loét đường tiêu hóa à nên uống lúc no.

- Tương tác thuốc – thức ăn, đồ uống:

+) Thuốc khi dùng cùng thức ăn làm tăng hấp thu, kéo dài thời gian hấp thu à uống lúc no. VD: các vitamin.

+) Thuốc được hấp thu quá nhanh lúc đói, dễ gây tác dụng phụ à uống lúc no. VD: thuốc kháng histamin H1.

3. Mục đích điều trị:

- Thuốc “bọc” dạ dày để chữa loét à uống lúc đói, trước khi thức ăn có mặt.

- Kích thích bài tiết dịch vị, các enzym tiêu hóa à nên uống trước bữa ăn 10 – 15p.

- Kích thích thần kinh trung ương, giúp lợi niệu à uống vào ban ngày, tránh ảnh hưởng đến giấc ngủ.

- Giúp an thần, gây ngủ à uống vào buổi tối trước khi ngủ.

- Duy trì nồng độ ổn định của thuốc trong máu. VD: các corticoid nên được uống 1 liều vào 8h sáng hàng ngày.