4.2. Estrogen

Ở phụ nữ, các estrogen được sản xuất là estradiol (E 2- 17 β estradiol), estron (E 1) và estriol (E3). Estradiol là sản phẩm nội tiết chính của buồng trứng. Phần lớn estron và estriol đều là chất chuyển hóa của estradiol ở gan hoặc ở mô ngoại biên từ androstenediol và các androgen khác.

Ở phụ nữ bình thường, nồng độ E 2 trong huyết tương thay đổi theo chu kỳ kinh nguyệt: ở giai đoạn đầu là 50 pg/ mL và ở thời kỳ tiền phóng noãn là 350 - 850 pg/ mL. Trong máu, E2 gắn chủ yếu vào α2 globulin (SHBG - sex hormone- binding globulin) và một phần vào albumin. Tới mô đích, nó được giải phóng ra dạng tự do, vượt qua màng tế bào để gắn vào receptor nội bào.

4.2.1. Tác dụng

- Là nguyên nhân chính của các thay đổi xảy ra trong tuổi dậy thì ở con gái và các đặc tính sinh dục của phụ nữ (vai trò thứ yếu là androgen; phát triển xương, lông, trứng cá...).

- Có tác dụng trực tiếp làm phát triển và trưởng thành âm đạo, tử cung, vòi trứng. Ngoài

tác dụng làm phát triển cơ tử cung E 2 còn có vai trò quan trọng làm phát triển nội mạc tử cung.

- Trên chuyển hóa:

. E2 có vai trò đặc biệt để duy trì cấu trúc bình thường của da và thành mạch ở phụ nữ.

. Làm giảm tốc độ tiêu xương do có tác dụng đối kháng với PTH tại xương, nhưng không kích thích tạo xương.

. Trên chuyển hóa lipid: làm tăng HDL, làm giảm nhẹ LDL, giảm cholesterol, nhưng làm tăng nhẹ triglycerid.

- Trên đông máu: estrogen làm tăng đông máu , do làm tăng yếu tố II, VII, IX và X, làm giảm antithrombin III. Ngoài ra còn làm tăng hàm lượng plasminogen và làm giảm sự kết dính tiểu cầu.

- Các tác dụng khác: estrogen làm dễ thoát dịch từ lòng mạch ra khoảng gian bào, gây phù. Khi thể tích máu giảm, thận sẽ giữ Na + và nước, thúc đẩy tổng hợp receptor của progesteron.

- Trên nam giới, estrogen liều cao làm teo tinh hoàn, làm ngừng tạo tinh trùng và làm ngừng phát triển, làm teo cơ quan sinh dục ngoài.

4.2.2. Chỉ định

4.2.2.1. Là thành phần của thuốc t ránh thai theo đường uống (xem bài "Thuốc tránh thai").

4.2.2.2. Thay thế hormon sau thời kỳ mãn kinh

Buồng trứng giảm bài tiết estrogen dần dần, kéo dài vài năm sau khi đã mãn kinh. Nhưng khi cắt bỏ buồng trứng thì sẽ có rối loạn đột ngột, cần dùng hormon thay thế ngay. Trong điều trị rối loạn sau mãn kinh, estrogen được chỉ định trong dự phòng các biểu hiện sau:

- Chứng loãng xương: loãng xương là do mất hydroxyapatit (phức hợp calci - phosphat) và chất cơ bản protein hoặc chất keo (tạo khung xương), làm x ương mỏng, yếu, dễ gẫy tự nhiên (cột sống, cổ xương đùi, cổ tay). Estrogen làm giảm tiêu xương, có tác dụng dự phòng nhiều hơn điều trị chứng loãng xương. Thường dùng phối hợp với calci, vitamin D, biphosphonat.

- Triệu chứng rối loạn vận mạch: cơn nóng bừ ng, bốc hỏa với cảm giác ớn lạnh, vã mồ hôi, dị cảm. Estrogen rất có hiệu quả.

- Dự phòng bệnh tim mạch: khi thiếu estrogen, dễ dẫn đến tăng cholesterol máu, tăng LDL, số lượng receptor LDL của tế bào giảm. Tuy nhiên, nồng độ HDL, VLDL và triglycerid ít ch ịu ảnh hưởng. Nhiều thống kê cho thấy sau tuổi mãn kinh, bệnh tim mạch và nhồi máu cơ tim thường tăng nhanh và là nguyên nhân gây tử vong. Tuy nhiên, dùng estrogen để điều trị thay thế chỉ nên ở mức liều thấp, thời gian ngắn, tránh nguy cơ ung thư vú.

4.2.2.3. Các chỉ định khác

- Chậm phát triển, suy giảm buồng trứng ở tuổi dạy thì

- Tác dụng đối kháng với androgen: trứng cá, rậm lông ở nữ, viêm tinh hoàn do quai bị, u tiền liệt tuyến. Hiện có xu hướng dùng các chất tương tự GnRH (Leuprolid) có tác dụng ức chế tổng hợp andrrogen.

4.2.3. Tác dụng không mong muốn

Estrogen có hiệu quả rất tốt cho phần lớn các chỉ định điều trị. Tuy nhiên, mỗi khi quyết định cần cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ cho từng bệnh nhân. Những nguy cơ thường được coi là do estrogen gồm ; ung thư (vú, nội mạc tử cung), viêm tắc mạch, thay đổi chuyển hóa đường và lipid, tăng huyết áp, bệnh túi mật (do tăng cholesterol trong mật), buồn nôn, thay đổi tính tình.

4.2.4. Chống chỉ định

- Tuyệt đối không dùng cho trước tuổi dậy thì, khi có thai

- Khối u phụ thuộc vào estrogen như carcinom nội mạc tử cung, vú.

- Chảy máu đường sinh dục, bệnh gan đang trong giai đoạn chẩn đoán, có tiền sử viêm tắc mạch.

4.2.5. Chế phẩm và liều lượng

Các estrogen chỉ khác nhau về cường độ tác dụng và đường dùng do b ị chuyển hóa nhiều ở gan. Estradiol là estrogen thiên nhiên mạnh nhất sau đó là estron và estriol. Khi uống, bị chuyển hoá qua gan lần thứ nhất nên mất tác dụng nhanh. Mặt khác, một chất chuyển hóa quan trọng của nó là 2 - hydroxyestron (catechol estrogen) có tác dụng như một chất dẫn truyền thần kinh ở não. Vì vậy các chế phẩm của estradiol và estron có thể gây tác dụng phụ trên thần kinh trung ương nhiều hơn các chế phẩm tổng hợp.

Có 2 nhóm chế phẩm tổng hợp: nhóm có nhân steroid giống estrogen tự nhiên nh ư ethinyl estradiol, mestranol, quinestrol; nhóm không có nhân steroid như diethylstilbestrol (DES), mạnh ngang estradiol nhưng t/2 dài), clorotrianisen, methallenestril. Trong một số cây và nấm, trong một số thuốc trừ sâu tổng hợp (p p' - DDT) cũng có nhi ều estrogen không mang nhân steroid có hoạt tính giống estrogen hoặc ngược lại, kháng estrogen vì có chứa vòng phenol giống với vòng A của estrogen là vị trí gắn vào receptor của estrogen.

Các chế phẩm tổng hợp có thể dùng dưới dạng uống, tiêm, hấp thu qua da, bôi tại chỗ. Có dạng tác dụng ngay, có dạng tác dụng kéo dài vài ngày hoặc dạng giải phóng liên tục.

- Estradiol (Estrace)

Uống: viên nén 0,5 - 1- 2 mg

Kem bôi âm đạo: 0,1 mg/ g

- Estradiol valerat

Dung dịch dầu 10 - 20- 40 mg/ ml để tiêm bắp

- Estradiol qua da (Estraderm)

Cao dán giải phóng hoạt chất chậm thấm qua da với các tốc độ khác nhau 0,05

0,075- 0,1 mg/ ngày.

- Ethinyl estradiol (Estinyl)

Uống: viên nén 0,02 - 0,05- 0,5 mg

4.2.6. Các thuốc kháng estrogen

Các thuốc kháng oestrogen là các thuốc có tác dụng đối kháng với tác dụng sinh học của estrogen. Có 2 thuốc được dùng ở lâm sàng:

4.2.6.1. Clomifen (Clomid)

Clomifen citrat là một chất không mang nhân steroid.

Cơ chế

Clomifen tranh chấp với oestrogen nội sinh tại các receptor ở vùng dưới đồi và tuyến yên,

đối lập với cơ chế ức chế ngược chiều, vì vậy làm tăng bài tiết LHRH của vùng dưới đồi

và tăng bài tiết FSH, LH của tuyến yên. kết quả là làm tăng giải phóng oestrogen của buồng trứng. Nếu điều trị vào trước giai đoạn phóng noãn, sẽ gây được p hóng noãn.

Chỉ định

- Dùng để chẩn đoán dự trữ gonadotrophin của tuyến yên

- Dùng trong điều trị vô sinh do không phóng noãn.

Cách dùng

Clomid viên 50 mg. Liều đầu tiên uống 1 viên/ ngày, uống 5 ngày liền kể từ ngày thứ 5

của chu kỳ kinh.

Nếu không thành c ông, phải đợi 30 ngày, trước khi bắt đầu đợt điều trị thứ hai bằng uống

1 hoặc 2 viên/ ngày.

4.2.6.2. Tamoxifen (Nolvadex)

Tamoxifen là dẫn xuất của triphenyl ethylen không mang nhân steroid.

Cơ chế

Các thuốc này ngăn cản phức hợp oestrogen - receptor gắn vào vị trí tác dụng trên ADN

của tế bào đích. Vì vậy, ngăn cản sự phát triển của các khối u phụ thuộc vào estrogen.

Chỉ định

Ung thư vú phụ thuộc vào hormon trên phụ nữ đã mãn kinh

Cách dùng

- Nolvadex, viên nén 10 và 20 mg

- Liều trung bình từ 20 - 40 mg, uống làm 2 lần