4.3. Progestin

Các progestin bao gồm hormon thiên nhiên progesteron ít được dùng trong điều trị,và các chế phẩm tổng hợp có hoạt tính giống progesteron.

Progesteron là progestin quan trọng nhất ở người. Ngoài tác dụng hormon, nó còn là chất tiền thân để tổng hợp estrogen, androgen và steroid vỏ thượng thận. Progesteron được tổng hợp từ cholesterol chủ yếu là ở vật thể vàng của buồng trứng, sau đó là tinh hoàn và vỏ thượng thận. Khi có thai, rau thai tổng hợp một số lượng lớn. Ở nửa đầu của c hu kỳ kinh, mỗi ngày chỉ vài mg progesteron được bài tiết, sang nửa sau của chu kỳ số lượng bài

tiết tăng tới 10 - 20 mg/ ngày và vào cuối thời kỳ mang thai là vài trăm mg. Ở nam là khoảng 1- 5 mg/ ngày.

4.3.1. Tác dụng

- Trên tử cung: progesteron được bài tiết nhiều ở nửa sau của chu kỳ kinh (giai đoạn hoàng thể) sẽ làm chậm giai đoạn tăng sinh của nội mạc tử cung của estrogen ở nửa đầu của chu kỳ và làm phát triển nội mạc xuất tiết, tạo điều kiện cho trứng làm tổ. Cuối chu kỳ kinh, hoàng thể đột ngột giảm giải phóng progesteron là yếu tố chính khởi phát kinh

nguyệt. Khi có thai, progesteron ức chế tạo vòng kinh và ức chế co bóp tử cung, có tác dụng giữ thai.

- Trên tuyến vú: ở nửa sau của chu kỳ kinh và nhất là khi có thai, cùng với estrogen, progesteron làm tăng sinh chùm nang tuyến vú để chuẩn bị cho việc tiết sữa. Trái với ở tuyến vú, sự tăng sinh ở nội mạc tử cung lại xảy ra mạnh nhất là dưới ảnh hưởng của estrogen. Cần ghi nhớ sự khác biệt này để sử dụng trong điều trị và nhận định về tác dụng không mong muốn.

- Trên thân nhiệt: ở giữa chu kỳ kinh, khi phóng noãn, thân nhiệt thường tăng 0,56 0C và duy trì cho đến ngày thấy kinh. Cơ chế chính xác còn chưa rõ, nhưng có vai trò của progesteron và hạ khâu não.

- Trên chuyển hóa: progesteron kích thích hoạt tí nh của lipoproteinlipase và làm tăng đọng mỡ, làm giảm LDH và làm giảm tác dụng có lợi của estrogen trên chuyển hóa mỡ. Tuy nhiên, tác dụng còn phụ thuộc vào chế phẩm, liều lượng và đường dùng. Progesteron cũng có thể làm giảm tác dụng của aldosteron trên ống thận, làm giảm tái hấp thu natri, do đó dễ làm tăng bài tiết bù aldosteron.

4.3.2. Chỉ định

Hai chỉ định rất thường dùng là:

- Phối hợp với estrogen hoặc dùng riêng trong "viên tránh thai" (xem bài "thuốc tránh thai")

- Liệu pháp thay thế hormon sau th ời kỳ mãn kinh. Thường phối hợp với estrogen để làm giảm nguy cơ gây ung thư vú, tử cung.

Ngoài ra, còn dùng trong một số trường hợp sau:

- Ức chế buồng trứng trong các triệu chứng đau kinh, chảy máu tử cung, rậm lông, bệnh lạc màng trong tử cung: dùng liề u cao theo đường tiêm (thí dụ medroxyprogesteron acetat 150 mg tiêm bắp cách 90 ngày/ lần)

Trước đây, còn dùng chống dọa xẩy thai do tác dụng ức chế co bóp tử cung. Hiện không dùng vì có nhiều thuốc giãn tử cung khác tốt hơn (thuốc cường õ2, thuốc ức chế tổng hợp prostaglandin... ) và prgesteron dễ có nguy cơ cho thai ( gây nam hóa và dị dạng sinh dục)

4.3.3. Thận trọng và chống chỉ định

- Có thai

- Tăng lipid máu. Progestin trong thuốc tránh thai hoặc dùng một mình có thể gây tăng huyết áp trên một số bệnh nhân.

4.3.4. Các chế phẩm

Progesteron thiên nhiên ít dùng trong điều trị vì bị chuyển hóa nhanh. Các progestin tổng hợp được chia làm 2 nhóm:

- Nhóm có 21 carbon có tác dụng chọn lọc cao và phổ hoạt tính giống với hormon nội sinh. Thường được dùng phối hợp với estrogen trong điều trị thay thế hormon ở phụ nữ sau mãn kinh.

- Nhóm dẫn xuất từ 19 - nortestosteron (thế hệ 3), không có C 19, C20 và C 21 do có hoạt tính progestin mạnh nhưng còn các tác dụng estrogen, androgen và chuyển hóa, tuy yếu (liên quan đến tác dụng không mong muốn) và uống được.

Bảng 35.2: Một số chế phẩm thường dùng

4.4. Thuốc kháng progestin

Mifepriston

Được dùng đầu tiên ở Pháp vào năm 1988

Mifepriston là dẫn xuất của 19 - norprogestin, gắn mạnh vào receptor của progesteron. Nếu có mặt progestin, mifepriston tác dụng như một chất đối kháng tranh chấp tại receptor, nếu tác dụng một mình thì mifepriston lại có tác dụng như progestin, nhưng yếu (đồng vận một phần - partial agonist)

Dùng vào giai đoạn sớm của thai kỳ, mifepriston làm bong màng rụng do phong tỏa các receptor progesteron của tử cung, dẫn đến bong túi mầm (blastocyst), làm giảm sản xuất choriogonadotropin (CG). Chính những tác dụng này sẽ làm hoàng thể giảm tiết progesteron, càng làm bong thêm màng rụng. Progesteron giảm làm tăng sản xuất prostaglandin tại tử cung, gây co bóp tử cung và sẩy thai.

Mifepriston cùng được dùng để tránh thụ thai sau giao hợp do ngăn cản trứng làm tổ. Tác dụng có thể còn hơn cả thuốc phối hợp estrogen proge stin liều cao.

Ngoài ra mifepriston còn được dùng để đẩy thai chết lưu trong tử cung, bệnh lạc màng trong tử cung. Ung thư vú, u cơ trơn (leiomyomas)

Các thuốc loại này đã được dùng từ khoảng 1998 - 2000 và còn cần theo dõi lâm sàng. Gây sẩy thai trong quý đầu bằng cho uống uống 400 - 600 mg/ ngày х 4 ngày; hoặc 800 mg/ ngày х 2 ngày. Kết quả tới 85%. Nếu uống 1 liều 600 mg mifepriston, sau 48h cho uống hoặc đặt âm đạo misoprostol (tương tự PGE 1), kết quả sẩy thai có thể tới 95%.