Đặt văn bản tại đây...Các chất ức chế glycoprotein (GP) IIB/IIIA tiểu cầu

(Yduocvn.com) - Lịch sử: các chất ức chế glycoprotein (GP) IIb/IIIa tiểu cầu làm giảm mạnh kết tập tiểu cầu. Tiểu cầu có vai trò rất quan trọng trong các tai biến thiếu máu cục bộ, đặc biệt là trong hội chứng mạch vành cấp.

Các chất ức chế GP IIb/IIIa đầu tiên là những kháng thể đơn dòng hiệu quả trong phòng ngừa huyết khối trên mô hình động vật, nhưng lại có khả năng tạo miễn dịch rất cao. Việc thay thế vùng murin hằng định bằng chuỗi của người đã hình thành một kháng thể chimer giảm khả năng tạo miễn dịch. Mảnh Fab của kháng thể này (c7E3 Fab) có tên là abciximab. Abciximab (ReoPro(r)) là chất ức chế GP IIb/IIIa đầu tiên được FDA cấp phép sử dụng tháng 12/1994. Các chất ức chế GP IIb/IIIa khác bao gồm eptifibatid (Integrilin(r)) và tirofiban (Agrastat(r)), cả hai thuốc này đều được FDA cấp phép vào tháng 5/1998. Lamifiban đã được đánh giá trong một thử nghiệm lâm sàng, nhưng không cho thấy ích lợi có ý nghĩa thống kê; việc phát triển hơn nữa thuốc này bị bỏ lửng. Các chất ức chế GP IIb/IIIa khác bao gồm xemilofiban, orbofiban, và sibrafiban; đây tiền chất của các hợp chất giả peptid và được dùng theo đường uống. Kết quả thử nghiệm lâm sàng các thuốc uống này không được như mong đợi.

Việc sử dụng chất ức chế GP IIb/IIIa trong các hội chứng mạch vành cấp (ACS) làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong trong vòng 30 ngày hoặc tỷ lệ bị tai biến thứ phát (như nhồi máu cơ tim - NMCT) so với placebo ở bệnh nhân nguy cơ cao bị đau thắt ngực không ổn định hoặc NMCT không có sóng Q. Các hướng dẫn hiện nay khuyên dùng chất ức chế GP IIb/IIIa, bổ sung cho aspirin và heparin, cho những bệnh nhân thuộc nhóm trên bị thiếu máu cục bộ liên tục hoặc có các yếu tố nguy cơ cao khác (như tăng CK-MB, myoglobin hoặc troponin tim) và ở những bệnh nhân đã có kế hoạch can thiệp mạch vành qua da (PCI). Eptifibatid và tirofiban đã được FDA cho phép dùng như vậy. Cũng có thể dùng abciximab trong 12 - 24 giờ ở bệnh nhân bị đau thắt ngực không ổn định hoặc NMCT không có sóng Q đã có kế hoạch can thiệp mạch vành qua da trong 24 giờ tới.

Cơ chế tác dụng: trong quá trình hoạt hóa tiểu cầu, thụ thể GP IIb/IIIa bị kích hoạt trên bề mặt tiểu cầu. Thụ thể GP IIa/IIIb có vai trò quan trọng trong việc hình thành huyết khối tiểu cầu vì đây là chu trình thường gặp cơ bản của kết tập tiểu cầu. Thụ thể GP IIb/IIIa thuộc họ integrin, một nhóm phân tử kết dính có trong tất cả các dạng tế bào, không như nhiều integrin khác, thụ thể GP IIa/IIIb đặc trưng cho tiểu cầu; các thụ thể IIb/IIIa tập trung dày đặc ở tiểu cầu đã hoạt hóa, khoảng 50 000 - 80 000 phiên bản/tế bào. Fibrinogen là phối tử (ligand) chủ yếu gắn với thụ thể GP IIb/IIIa. Sự gắn kết của fibrinogen và các phối tử khác, như yếu tố von Willebrand (vWF), với thụ thể GP IIa/IIIb dẫn đến liên kết chéo giữa các tiểu cầu.

Abciximab có ái lực mạnh với thụ thể GP IIb/IIIa và gây trở lực và/hoặc những thay đổi hình thể lập thể ngăn cản sự tiếp cận của fibrinogen và yếu tố von Willebrand với vị trí thụ thể GP IIb/IIIa. Eptifibatid và tirofiban là những chất ức chế cạnh tranh thụ thể GP IIa/IIIb bắt chước chuỗi gắn kết của fibrinogen. Trái ngược với abciximab, hiệu quả của các chất ức chế cạnh tranh GP IIa/IIIb phụ thuộc vào việc duy trì nồng độ cao trong huyết thanh để cạnh tranh được với fibrinogen trong gắn kết với thụ thể GP IIb/IIIa. Ngoài ra, các chất ức chế cạnh tranh là đặc hiệu đối với thụ thể GP IIa/IIIb trong khi abciximab có thể gắn với các thụ thể thuộc họ integrin khác như thụ thể vitronectin và Mac-1. Thụ thể vitronectin có vai trò điều hòa quá trình kết dính, di cư và nhân lên của tế bào; thụ thể này bị rối loạn điều hòa trong một số chứng bệnh tăng sinh mạch máu nhanh chóng, như trong tạo mạch. Việc ức chế sự nhân lên của tế bào sinh vitronectin có vai trò trong phòng ngừa tái hẹp; tuy nhiên, lợi ích lâu dài của ức chế vitronectin bằng abciximab còn chưa được chứng minh. Abciximab có thể hoạt động như một chất chống đông. Hoạt tính chống đông của abciximab có thể do tác dụng GP IIa/IIIb mạnh hoặc do thụ thể vitronectin.

Đặc điểm phân biệt: Abciximab là kháng thể chimer đơn dòng mảnh Fab gắn kết không đặc hiệu với thụ thể Gp IIa/IIIb. Trong khi eptifibatid là một peptid vòng và tirofiban là một chất giả peptid (phi peptid), cả hai đều gắn chọn lọc với thụ thể GP IIb/IIIa. Eptifibatid chứa chuỗi KGD (Lys-Gly-Asp) của fibrinogen; tirofiban chứa chuỗi RGD (Arrg-Gly-Asp) của fibrinogen.

Các peptid vòng (như eptifibatid) kháng với hiện tượng giáng hóa mạnh hơn các peptid cùng dòng, nhưng vẫn có thời gian bán huỷ ngắn vì chúng bị giáng hóa trong cơ thể. Các chất ức chế giả peptid (như tirofiban) không có liên kết peptid, điều này cho phép thuốc tồn tại trong máu lâu hơn so với các hợp chất peptid. Cả eptifibatid và tirofiban đều có thời gian tác dụng khá ngắn; chức năng tiểu cầu trở lại 50% mức ban đầu trong vòng 4 giờ sau khi ngừng truyền. Mặc dù abciximab có thời gian bán huỷ trong huyết thanh ngắn, abciximab vẫn gắn với thụ thể GP IIa/IIIb trong nhiều tuần; kết tập tiểu cầu giảm dần trở về bình thường gần 24 - 48 giờ sau khi ngừng abciximab.

Chi phí của các chất ức chế GP IIb/IIIa tiểu cầu cũng khá quan trọng. Abciximab đắt hơn đáng kể so với eptifibatid và tirofiban, hai thuốc này có giá tương đương nhau. Vì các thuốc khác nhau chưa được so sánh trực tiếp với nhau, nên chưa rõ hiệu quả tương đối của chúng. So sánh đối chứng trực tiếp đầu tiên giữa tirofiban và abciximab đang được tiến hành trên bệnh nhân sắp làm PCI.

Phản ứng có hại: xuất huyết là tác dụng phụ chính của các chất ức chế GP IIb/IIIa tiểu cầu. Trong thử nghiệm EPIC, tỷ lệ xuất huyết nghiêm trọng là 11% ở nhóm dùng abciximab và đủ liều heparin. Tuy nhiên, trong những nghiên cứu tiếp theo dùng heparin liều thấp và rút bao sớm sau thủ thuật, tỷ lệ xuất huyết nghiêm trọng đã giảm và tương đương với khi dùng liệu pháp heparin đơn thuần. Những khuyến nghị để giảm biến chứng chảy máu bao gồm giảm liều heparin xuống 70 đơn vị/kg, đặt chỉ tiêu ACT thủ thuật từ 200-250 giây, rút bao sớm, tránh bao tĩnh mạch thường qui, chăm sóc vùng bẹn cẩn thận, và tránh dùng heparin sau thủ thuật. Sử dụng heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWWH) cũng làm giảm nguy cơ chảy máu. Không như liệu pháp tiêu fibrin, các chất ức chế GP IIa/IIIb không làm tăng nguy cơ xuất huyết nội sọ. Trong thử nghiệm PURSUIT, eptifibatid không làm tăng nguy cơ đột quị.

Chứng giảm tiểu cầu không hay gặp khi dùng chất ức chế GP IIa/IIIb tiểu cầu. Đã có báo cáo về lượng tiểu cấu <20 000/mm3 ở <= 1% số bệnh nhân. Sau khi dùng lại abciximab tỷ lệ bị chứng giảm tiểu cầu hơi cao hơn lần dùng đầu (1,5-2%). Chứng giảm tiểu cầu thường rõ rệt trong vòng 1-24 giờ dùng thuốc, và thể nặng nhất thường xảy ra trong vòng 1 giờ sau khi bắt đầu truyền.

Abciximab là một kháng thể và có thể tạo miễn dịch; tuy nhiên, ở lần dùng đầu tiên phản ứng dị ứng nặng không phải là một vấn đề. Thông tin về nguy cơ quá mẫn khi dùng lại abciximab còn bị bỏ ngỏ. Đã có báo cáo về những phản ứng dị ứng nặng với eptìibatid và tirofiban.