En medio de la boda de Drácula y Erika en el hotel, sucede un pequeño accidente que le hace ver al conde la fragilidad de su nueva esposa, como de Mavis de Johnny, pero al final deciden ignorarlo pensando que solo fue casualidad. Pasado un tiempo, Erika está embarazada de un niño que llaman Dakar, mostrándose una nueva cara en Drácula al no sobreprotegerlo y menos desear que sea completamente un vampiro. Con Dakar ya de 3 años, en medio del 125 aniversario del hotel, Johnny y Erika sin querer resultan lastimados por un accidente causado por Dennis y Winnie, llevando tanto a Drácula como a Mavis a preocuparse por sus parejas, como a preguntarse cuanto tiempo vivirán con ellos al ser humanos, preocupándose Johnny y Erika del mismo modo.

Mientras tanto en Sudamérica, el vengativo Rey Jaguar, monarca de los runapumas, hace una alianza con los pishtacos, nahuales y otras criaturas de diversos países que aun no aceptan a los monstruos, como ellos a los humanos tampoco, con el objetivo de crear un arma que ponga de rodillas a los humanos muy fácilmente. Así, terminan creando un virus que enferma al extremo a los humanos, demostrándose en un partido de fútbol americano en Estados Unidos al correr más allá de las fronteras. Sin embargo, el virus resulta tener el efecto contrario cuando por culpa accidental de una visita de los padres de Johnny lo lleva al hotel, transformando a los monstruos en humanos, como a Erika en una banshee y a Johnny en un hombre lagarto similar a un dragón, no afectando para nada a Mavis. Van Hellsing teoriza que quizá eso se debe al contacto más seguido que tienen con monstruos, como por el contacto humano que Mavis tiene.

Van Hellsing dice que aún podrían volver a la normalidad obteniendo las piezas de un cristal esparcido por diversas zonas del mundo antes que los transformados se vuelvan agresivos y los humanos mueran, aunque es arriesgado ya que solo es una teoría suya, poniéndose todos en marcha para hacerlo. Siendo Japón el primer destino, descubriendo que los niños vienen con ellos pese a que no querían llevarlos, el grupo se encuentra con los yokais. Aunque los atacan en principio, teniendo problemas los ex monstruos al ya no tener sus acostumbradas habilidades, desisten al reconocerlos su reina, Kuchisake-onna, casada con Gashadokuro y que tiene de hijas a Saki-san, una de las pocas amigas de Mavis anterior a su encuentro con Johnny, de la cual también Dennis se enamora, desatando celos en Winnie, y Hanako-san, entregándoles el cristal tranquilamente, como haciéndoles conocer la existencia del Rey Puma y sus intenciones.

Estando ahora en África, el grupo tiene más problemas con los hostiles adzes y werehyenas, teniendo que superar una serie de retos divididos por sexo. Aunque al principio lo tienen difícil, logran acostumbrarse a la falta de sus habilidades al ver que pueden superar los retos por su propia inteligencia y otras cualidades que no tienen como monstruos. A su vez, Erika y Johnny también se acostumbran más a sus nuevas habilidades como monstruos. Con las pruebas superadas, los monstruos africanos entregan la otra pieza del cristal. Sin embargo, la búsqueda del grupo de Drac llega a oídos del monarca runapuma, decidiendo ponerle un alto al ver cómo quieren arruinar su plan, llamando a los pishtacos para darles caza.

Mientras viajan por la jungla sudamericana, Erika habla con Drácula diciendo que está considerando quedarse como monstruo para estar con él por siempre, mientras Johnny, pese a disfrutar sus habilidades, aún está indeciso al respecto, el grupo es atacado por los pishtacos, capturándolos y llevándolos al Rey Jaguar que les quita las partes del cristal. Encerrados en un calabozo bajo tierra, Johnny confiesa que tiene temor de volverse un monstruo por probablemente fracasar como uno, consolándolo su familia al decir que nunca ha fracasado como humano, sobretodo Drácula al saber ahora lo que se siente ser uno. Con nuevas fuerzas, el grupo planea su escape en medio de la programada ejecución en la arena, sin embargo, la transformación de Johnny lo ha vuelto muy volátil, atacando a todos como planeo el Rey Jaguar.

Pese a lo mostrado, habiendo visto el gran amor que Mavis siente por Johnny a pesar de ser un monstruo y un humano al tratar de hacerlo razonar, hace que las demás especies vean que, si pueden vivir en paz, rebelándose contra el monarca y sus runapumas aun fieles. Contando con superioridad numérica inicialmente, las cosas se invierten a favor del grupo cuando Kuchisake y los demás aliados que hicieron en el camino aparecer para ayudar. Mavis se deja capturar por Johnny, que a último minuto a punto de devorarla recuerda todo lo vivido con ella y los demás, tranquilizándose al regresarle el raciocinio.

Acorralado, el Rey Jaguar trata de justificarse diciendo que los humanos hace años mataron a su familia y que no quiere que a ningún otro monstruo le pase eso. Pese a que intenta hacerlo entender que no es bueno generalizar, el monarca los ataca por sorpresa cuando parecía comprenderlo, cayendo hacia su propia muerte en un vacío donde es devorado vivo por un gran gusano, el mismo que usaba para echar a los que le dieran la contra. Con todo acabado, con el cristal unido los monstruos vuelven a su estado, el virus desaparece y los humanos infectados se curan, salvo Erika y Johnny que finalmente deciden quedarse como monstruos para estar para siempre con sus amores.