III. THUỐC TÁC DỤNG TRÊN TKTƯ              

Câu 39: Vẽ sơ đồ, giải thích cơ chế và nêu tác dụng chống viêm của các NSAIDS.

Các NSAIDS có tác dụng trên hầu hết các loại viêm không kể đến nguyên nhân.

Cơ chế chống viêm của NSAIDS: so do

- Ức chế sinh tổng hợp PG do ức chế cyclooxygenase, làm giảm PGE2 và F1α là những trung gian hóa học của phản ứng viêm.

- Làm bền vững màng lysosom (thể tiêu bào) ở ổ viêm, trong quá trình thực bào, các đại thực bào làm giải phóng các enzym của lysosom (hydrolase, aldolase, phosphatase acid, colagenase, elastase...); làm tăng thêm quá trình viêm. Do làm bền vững màng lysosom, các CVPS làm ngăn cản giải phóng các enzym phân giải, ức chế quá trình viêm.

- Ngoài ra có thể còn có thêm 1 số cơ chế khác như đối kháng với các chất trung gian hóa học của viêm do tranh chấp với cơ chất của enzym, ức chế di chuyển bạch cầu, ức chế phản ứng kháng nguyên – kháng thể.

Câu 40: Trình bày cơ chế và nêu tác dụng hạ sốt, giảm đau của các NSAIDS.

1. Tác dụng hạ sốt:

- Với liều điều trị, NSAIDS chỉ làm hạ nhiệt trên những người sốt do bất kỳ nguyên nhân gì, không có tác dụng trên người thường.

- Cơ chế: Khi các chất gây sốt ngoại sinh xâm nhập cơ thể sẽ kích thích bạch cầu sản xuất các chất gây sốt nội sinh như cytokin (IL-1, IL-6), interferon, TNFα. Chất này làm hoạt hóa prostaglandin synthetase, làm tăng tổng hợp PG (đặc biệt là PG E1, E2) từ acid arachidonic của vùng dưới đồi, gây sốt do làm tăng quá trình tạo nhiệt (rung cơ, tăng hô hấp, tăng chuyển hóa) và giảm quá trình mất nhiệt (co mạch da). Thuốc NSAIDS do ức chế prostaglandin synthetase, làm giảm tống hợp PG, có tác dụng hạ sốt do làm tăng quá trình thải nhiệt (giãn mạch ngoại biên, ra mồ hôi), lập lại thăng bằng cho trung tâm điều nhiệt ở vùng dưới đồi. Vì không có tác dụng đến nguyên nhân gây sốt, nên thuốc hạ sốt chỉ có tác dụng chữa triệu chứng, sau khi thuốc bị thải trừ, sốt sẽ trở lại.

2. Tác dụng giảm đau:

- NSAIDS chỉ có tác dụng với các chứng đau nhẹ, khu trú. Tác dụng tốt với các chứng đau do viêm (đau khớp, viêm cơ, viêm dây thần kinh, đau răng). Khác với morphin, các thuốc này không có tác dụng với đau nội tạng, không gây ngủ, không gây khoan khoái và không gây nghiện. Ngoài ra, NSAIDS còn có cả tác dụng giảm đau ở các nơron ngoại biên và trung ương.

- Cơ chế: Do làm giảm tổng hợp PGF2α nên các NSAIDS làm giảm tính cảm thụ của các ngọn dây cảm giác với các chất gây đau của phản ứng viêm như bradykinin, histamin, serotonin.

Câu 41: Phân tích tác dụng không mong muốn của các NSAIDS, từ đó rút ra nguyên tắc chung khi sử dụng nhóm thuốc này.

1. Tác dụng không mong muốn:

Thường liên quan đến tác dụng ức chế tổng hợp PG.

- Loét dạ dày – ruột: niêm mạc dạ dày ruột sản xuất PG, đặc biệt là PG E2 có tác dụng làm tăng chất nhày và có thể là cả kích thích phân bào để thường xuyên thay thế các tế bào niêm mạc bị phá hủy. Thuốc NSAIDS ức chế tổng họp PG, tạo điều kiện cho HCl của dịch vị gây tổn thương cho niêm mạc sau khi “hàng rào” bảo vệ bị suy yếu.

- Làm kéo dài thời gian chảy máu do ức chế ngưng kết tiểu cầu.

- Với thận, PG có vai trò quan trọng trong tuần hoàn thận. Ức chế tổng hợp PG gây hoại tử gan và sau là viêm thận kẽ mạn tính, giảm chức phận cầu thận.

- Với phụ nữ có thai:

+) Trong 3 tháng đầu, NSAIDS dễ gây quái thai.

+) Trong 3 tháng cuối, NSAIDS dễ gây rối loạn ở phổi, liên quan đến việc đóng sớm ống động mạch của bào thai trong tử cung. Mặt khác, do làm giảm PG E và F, NSAIDS có thể kéo dài thời gian mang thai, làm chậm chuyển dạ vì PG E, PG F làm tăng co bóp tử cung, trước khi đẻ vài giờ, sự tổng hợp các PG này tăng rất mạnh.

- Mọi NSAIDS đều có khả năng gây cơn hen giả và tỷ lệ những người hen không chịu thuốc là cao vì có thể là NSAIDS ức chế cyclooxygenase nên làm tăng các chất chuyển hóa theo đường lipooxygenase (tăng leucotrien).

2. Nguyên tắc chung khi sử dụng NSAIDS:

- Việc chọn thuốc tùy thuộc vào cá thể. Có người chịu đựng được thuốc này nhưng không chịu đựng được thuốc khác.

- Uống trong hoặc sau bữa ăn để tránh kích ứng dạ dày.

- Không chỉ định cho bệnh nhân có tiền sử loét dạ dày. Trong trường hợp thật cần thiết, phải dùng cùng với các chất bảo vệ niêm mạc dạ dày.

- Chỉ định thận trọng đối với bệnh nhân viêm thận, suy gan, có cơ địa dị ứng, cao HA.

- Khi điều trị kéo dài, cần kiểm tra định kỳ (2 tuần 1 lần) công thức máu, chức phận thận.

- Nếu dùng liều cao để tấn công, chỉ nên kéo dài 5 – 7 ngày. Nhanh chóng tìm được liều thấp nhất có tác dụng điều trị để tránh được tai biến.

- Chú ý khi dùng phối hợp thuốc:

+) Không dùng phối hợp các NSAIDS với nhau vì làm tăng độc tính của nhau.

+) Không dùng NSAIDS cùng với thuốc chống đông máu loại kháng vitamin K (dicumarol, warfarin), sulfamid hạ đường huyết, diphenylhydantoin, vì NSAIDS sẽ đẩy các thuốc này ra khỏi nơi dự trữ (protein huyết tương), làm tăng độc. Nếu vẫn cần phối hợp thì giảm liều các thuốc đó.

+) Các NSAIDS có thể làm giảm tác dụng một số thuốc do làm tăng giáng hóa hoặc đối kháng tại nơi tác dụng, như meprobamat, androgen, lợi niệu furosemid.Câu 42: So sánh sự khác nhau về tác dụng, áp dụng lâm sàng, tác dụng không mong muốn và độc tính của paracetamol và aspirin.

Aspirin

Paracetamol

Tác dụng

- Liều thấp (500mg/lần), có tác dụng hạ sốt và giảm đau trong vòng 1 – 4h.

- Liều cao (>3g/ngày), có tác dụng chống viêm.

- Tác dụng thải trừ acid uric: Liều thấp (1 – 2g/ngày) làm giảm thải trừ a. uric. Liều cao (2 – 5g/ngày) làm tăng thải trừ a. uric.

à Tuy nhiên, ko được dùng làm thuốc điều trị Gút.

- Tác dụng trên tiểu cầu và đông máu: Liều thấp (40 – 325mg/ngày) làm giảm đông vón tiểu cầu. Liều cao hơn gây tác dụng ngược lại.

- Giảm đau và hạ sốt (mọi nguyên nhân) với cường độ, thời gian tương tự aspirin.

- Trên mô hình thực nghiệm, có tác dụng chống viêm, nhưng phải dùng liều cao hơn liều giảm đau.

Áp dụng lâm sàng

- Chỉ định:

+) Giảm đau: nhẹ và vừa (đau đầu, đau cơ, đau khớp, đau bụng kinh).

+) Hạ sốt (trừ sốt xuất huyết, sốt do virus khác).

Không dùng cho trẻ em ≤12 tuổi, dễ gặp hc Reye.

+) Chống viêm: trường hợp nhẹ (viêm khớp dạng thấp, viêm màng hoạt dịch, viêm gân…)

+) Dự phòng thứ phát: nhồi máu cơ tim, đột quỵ

- Chống chỉ định: Mẫn cảm; Loét DD – TT, xuất huyết tiêu hóa; Rối loạn đông máu; Thiếu men G6DP; Sốt do virus (cúm, sốt xuất huyết); Hen phế quản; Bệnh gan thận nặng; Người mang thai.

- Thận trọng khi dùng:

+) Khi sử dụng đồng thời với thuốc chống đông máu hoặc khi có nguy cơ chảy máu.

+) Khi đ/trị cho b/nhân suy tim nhẹ, mắc bệnh gan và thận, đặc biệt khi dùng đồng thời với thuốc lợi niệu.

+) Hạn chế chỉ định cho trẻ em.

+) Giảm liều ở ngưởi già.

- Tương tác chính:

+) Cạnh tranh Pht nên tăng độc tính các thuốc: warfarin, phenytoin, naproxen, thiopental, thyroxin.

+) Giảm thải trừ acid uric qua thận nên giảm tác dụng các thuốc: probenecid, sulfinpyrazon.

+) Tăng tác dụng chống đông khi phối hợp: Coumarin, Heparin…

- Chỉ định:

+) Hạ sốt.

+) Giảm đau: nhẹ, vừa (đau đầu, đau răng, đau bụng kinh).

+) Dùng tốt co những người không dùng được Aspirin (loét tiêu hóa, rối loạn đông máu).- Chống chỉ định:

+) Quá mẫn với thuốc.

+) Bệnh gan nặng

+) Phối hợp với thuốc độc gan: INH, rifampicin.

+) Không uống rượu trong thời gian dùng thuốc.

- Thận trọng khi dùng:

+) Người bệnh thiếu máu từ trước.

+) Tránh hoặc hạn chế uống rượu.

- Tương tác chính:

+) Uống rượu quá nhiều và dài ngày có thể làm tăng nguy cơ paracetamol gây độc cho gan.

+) Thuốc chống co giật làm tăng tính độc hại gan của paracetamol.

TD

KMM

Và

Độc tính

- Dùng lâu gây “hội chứng salicyle”: buồn nôn, ù tai, điếc, nhức đầu, lú lẫn.

- Mẫn cảm: phù, mày đay, mẩn, phù Quincke, hen.

- Xuất huyết dạ dày thể ẩn (có hồng cầu trong phân) hoặc thể nặng (loét, nôn ra máu).

- Phụ nữ có thai: ức chế co bóp tử cung, chuyển dạ chậm, tăng nguy cơ chảy máu ở mẹ và thai nhi.

- Ngộ độc với liều >10g, hậu quả là nhiễm acid chuyển hóa (hay gặp ở trẻ em).

- Hiếm: Phản ứng dị ứng (ban da, mày đay, sốt do thuốc), buồn nôn, nôn, rối loạn tạo máu.

- Khi dùng liều cao (>10g), sau thời gian tiềm tàng 24h, xuất hiện hoại tử tế bào gan có thể tiến triển tới chết sau 5 – 6 ngày.

Câu 43: Trình bày tác dụng và cơ chế tác dụng của Clopromazin.

1. Tác dụng của Clopromazin:

- Trên TKTƯ: Không gây ngủ, nhưng gây thờ ơ với xung quanh, giảm các hoạt động vận động và sự ưu tư, làm giảm ảo giác, thao cuồng, vật vã nhưng vẫn giữ tương đối các hoạt động trí tuệ. Thuốc còn gây hội chứng ngoại tháp làm cứng cơ, tăng trương lực cơ như Parkinson, hạ thân nhiệt, chống nôn, ức chế, trương lực giao cảm.

- Trên TKTV: Có tác dụng hủy phó giao cảm, đồng thời phong tỏa receptor α1 adrenergic ngoại biên.

+) Hủy giao cảm gây giãn đồng tử (nhìn mờ), táo bón, giảm tiết dịch vị, giảm tiết nước bọt, mồ hôi.

+) Hủy α1 adrenergic làm ức chế tác dụng tăng HA của noradrenalin, gây hạ HA.

- Trên hệ nội tiết:

+) Làm tăng tiết prolactin, gây chảy sữa và chứng vú to ở đàn ông.

+) Làm giảm tiết FSH và LH, có thể gây ức chế phóng noãn và mất kinh.

- Có tác dụng kháng histamin H1, nhưng rất yếu.

2. Cơ chế:

Còn chưa hoàn toàn biết rõ, nhưng sự cân bằng giữa hệ tiết dopamin và hệ tiết serotonin trung ương có vai trò quyết định đến các triệu chứng của bệnh tâm thần phân liệt. Clopromazin hủy hệ dopamin trung ương, đặc biệt là các receptor thuộc nhóm D2 mạnh hơn 5HT (hệ tiết serotonin), tác dụng lên các triệu chứng dương tính mạnh.Câu 44: Trình bày về dược động học của Haloperidol.

Haloperidol là thuốc an thần kinh thuộc nhóm butyrophenon, có tính base, rất tan trong mỡ.

Dược động hoc của Haloperidol:

Haloperidol hấp thu dễ qua đường tiêu hóa. Sau khi uống, haloperidol được hấp thu từ 60 - 70% ở đường tiêu hóa. Nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết thanh đạt được sau khoảng 4 – 6h, gắn vào protein huyết tương tới 90% và T/2 = 24h. Trạng thái cân bằng thường đạt được sau 1 tuần. Nồng độ thuốc trong huyết thanh biến đổi nhiều giữa các người bệnh. Haloperidol chuyển hóa chủ yếu qua cytocrom P450 của microsom gan, chủ yếu bằng cách khử ankyl oxy hóa (vì vậy có sự tương tác thuốc khi haloperidol được điều trị đồng thời với những thuốc gây cảm ứng hoặc ức chế những enzym oxy hóa thuốc ở gan). Haloperidol bài tiết vào phân 20% và vào nước tiểu khoảng 33%. Chỉ có 1% thuốc được bài tiết qua thận ở dạng không bị chuyển hóa. Chất chuyển hóa không có tác dụng dược lý.

Câu 45: Trình bày về tác dụng và tác dụng không mong muốn của benzodiazepin.

1. Tác dụng của Benzodiazepin:

a) Trên TKTƯ (có 4 tác dụng chính):

- An thần, giải lo, giảm hung hãn.

- Làm dễ ngủ: Giảm thời gian tiềm tàng và tăng thời gian giấc ngủ nghịch thường. Khác với barbiturat là không có tác dụng gây mê khi dùng liều cao.

- Chống co giật: clonazepam, nitrazepam, lorazepam, diazepam. Do tính cảm thụ khác nhau của các vùng, các cấu trúc thần kinh và sự cảm thụ khác nhau của các loài với các dẫn xuất mà tác dụng có khác nhau, có dẫn xuất còn làm tăng vận động ở chuột nhắt, chuột cống, khỉ. Riêng flurazepam lại gây co giật, nhưng chỉ trên mèo.

- Làm giãn cơ.

- Ngoài ra còn có:

+) Làm quên ký ức gần hơn là ký ức xa.

+) Gây mê: diazepam, midazolam (tiêm TM).

+) Liều cao, ức chế trung tâm hô hấp và vận mạch.

b) Tác dụng ngoại biên:

- Giãn mạch vành khi tiêm TM.

- Với liều cao, phong tỏa thần kinh – cơ (tấm vận động cơ vân).

2. Tác dụng không mong muốn:

- Khi nồng độ trong máu cao hơn liều an thần, đạt tới liều gây ngủ, có thể gặp: uể oải, động tác không chính xác, lú lẫn, miệng khô đắng, giảm trí nhớ.

- Độc tính trên thần kinh tăng theo tuổi.

- Về tâm thần, đôi khi gây tác dụng ngược: ác mộng, bồn chồn, lo lắng, nhịp tim nhanh, vã mồ hôi, sảng khoái, ảo giác, hoang tưởng, muốn tự tử. Quen thuốc có thể do cơ chế tăng chuyển hóa hoặc điều hòa giảm số lượng các receptor của BZD trong não.

- Ít gây phụ thuộc và lạm dụng thuốc, nhưng sau 1 đợt dùng BZD kéo dài, có thể gây mất ngủ trở lại, lo lắng, bồn chồn hoặc co giật.Câu 46: Phân tích tác dụng và cơ chế tác dụng của thuốc chống trầm cảm loại 3 vòng: imipramin.

1. Tác dụng chống trầm cảm:

- Imipramin có tác dụng này là do nó có thể:

+) Ức chế sự thu hồi serotonin ở nơron trung ương, do đó làm tăng serotonin tự do ở hạnh nhân não và hạ khâu não, chống được tâm trạng buồn rầu, thất vọng, muốn tự sát.

+) Ức chế sự thu hồi noradrenalin, làm tăng tính hoạt động.

+) Kháng cholinergic trung ương và ngoại biên.

- Mức độ tác dụng trên các amin này không giống nhau giữa các dẫn xuất.

2. Tác dụng dược lý khác:

a) Trên thần kinh trung ương:

- Tác dụng tương tự như clopromazin, nhưng không gây tình trạng giữ nguyên tư thế và không gây hạ nhiệt, làm giảm đau nhẹ.

Kéo dài tác dụng của thuốc ngủ barbiturat, hiệp đồng với tác dụng kích thích TKTƯ của amphetamin, ức chế enzym chuyển hóa các thuốc này ở microsom gan, làm chúng chậm bị phá hủy.

- Kháng cholinergic trung ương mạnh hơn clopromazin nhưng không làm hạ thân nhiệt.

- Chống cơn co giật do choáng điện hoặc pentetrazol, nhưng nếu do strychnin hoặc nicotin thì không có tác dụng.

- Đối kháng được nhiều tác dụng của reserpin do ngăn cản được tác dụng làm cạn dự trữ catecholamin của reserpin.

b) Trên thần kinh thực vật:

- Tăng tác dụng adrenalin và NA do ức chế sự thu hồi catecholamin của các nơron hệ adrenergic. Song liều cao lại có tác dụng hủy α adrenergic do ức chế NA gắn vào α1.

- Đối kháng tác dụng với các thuốc cường giao cảm gián tiếp (tyramin, ephedrin…) do làm giảm tính thấm của màng sợi trục với các catecholamin.

- Liều cao hoặc điều trị kéo dài, ức chế trung tâm giao cảm, gây hạ huyết áp khi đứng, giảm lưu lượng tim, không phóng tinh.

- Hủy phó giao cảm, làm giãn đồng tử và giảm nhu động ruột.

- Có tác dụng kháng histamin.

c) Trên hệ tim mạch:

- Liều thấp làm tăng huyết áp. Liều cao, ức chế cơ tim, giảm cung lượng tim và hạ HA.

- Chống loạn nhịp tim, liều cao gây bloc nhĩ thất.Câu 47: Trình bày cơ chế tác dụng, tác dụng phụ và tương tác của nhóm thuốc ức chế monoamin oxydase (IMAO).

Monoamin oxydase là enzym khử amin – oxy hóa các monoamin trong cơ thể. Enzym này có nhiều trong gan, thận, niêm mạc ruột, phổi, tủy tạng, mạch máu, rau thai và đặc biệt là ở hệ TKTƯ, hệ giao cảm. Khi ức chế MAO thì lượng catecholamin và serotonin sẽ tăng cao cả ở TKTƯ và TK ngoại biên, gây ra những tác dụng rất phức tạp.

1. Tác dụng của IMAO:

Ngoài tác dụng chống trầm cảm trên TKTƯ, các IMAO còn nhiều tác dụng dược lý khác:

- Hạ huyết áp, nhưng không dùng để điều trị tăng huyết áp. Cơ chế:

+) Một mặt, dưới tác dụng của IMAO, lượng NA ở đầu tận cùng dây giao cảm tăng cao, tác dụng theo cơ chế điều hòa ngược chiều, ức ché hoạt tính của tyrosin hydroxylase, làm giảm tổng hợp NA.

+) Mặt khác, ở gan, MAO có nhiệm vụ khử amin của tyramin. Khi MAO bị ức chế, tyramin không bị khử amin sẽ vào máu, tập trung nhiều ở đầu mút của các dây giao cảm. Ở đó, tyramin bị dopmin oxydase oxy hóa thành octopamin, trở tành 1 chất trung gian hóa học giả, tranh chấp với NA. Khi xung tác xuất hiện ở dây giao cảm, làm giải phóng ra không phải NA mà là octopamin, không có tác dụng tăng áp.

- Chống đau thắt ngực do giảm như cầu sử dụng oxy của cơ tim.

- Kéo dài tác dụng của barbiturat do ức chế microsom gan, làm barbiturat bị phá hủy chậm.

2. Tác dụng phụ:

- Do kích thích TKTƯ: run, mất ngủ, vã mồ hôi, kích thích thao cuồng, lú lẫn, ao giác, tăng phản xạ, co giật.

- Tụt huyết áp khi đứng.

- Viêm gan nhiễm độc, tổn thương nặng tế bào gan, thường không liên quan đến liều lượng và thời gian dùng thuốc.

3. Tương tác:

- Chậm chuyển hóa các amin sinh học trong thức ăn (tyramin trong phomat, serotonin trong chuối), làm giải phóng nhiều NA của hệ giao cảm trong thời gian ngắn, gây tăng HA kịch phát. Hoặc khi dùng các thuốc cường giao cảm: amphetamin, ephedrin.

- Làm chậm chuyển hóa, tăng tác dụng độc của 1 số thuốc: thuốc mê, thuốc an thần, thuốc giảm đau, thuốc kháng histamin, thuốc chữa Parkinson, thuốc chống trầm cảm loại imipramin.

- Nhức đầu, nôn khi dùng nước uống có rượu.

- Viêm gan nặng khi dùng cùng với các thuốc gây cảm ứng mạnh enzym microsom gan (VD barbiturat).Câu 48: Diphenylhydantoin: tác dụng, tác dụng ko mong muốn và các tương tác cần chú ý.

1. Tác dụng:

- Diphenylhydantoin (Phenytoin, Dilantin) là 1 trong những thuốc có tác dụng tốt chữa mọi thể động kinh, trừ động kinh thể không co giật.

- Phenytoin có tác dụng chống cơn động kinh nhưng không gây ức chế toàn bộ hệ TKTƯ. Liều độc còn gây kích thích. Tác dụng trên cơn co giật động kinh cũng giống Phenobarbital, nhưng không gây an thần và ngủ.

- Phenytoin có tác dụng ổn định màng tế bào thần kinh và cơ tim, làm giảm luồng Na+ trong điện thế hoạt động trong khử cực do các chất hóa học (ức chế kênh Na+ cảm ứng với điện thế).

2. Tác dụng không mong muốn:

- Da và niêm mạc: viêm lợi quán sản, mẩn da, lupus ban đỏ.

- Máu: thiếu máu hồng cầu to do thiếu acid folic (do thuốc phong tỏa sự hấp thu acid folic tại ruột), giảm bạch cầu…

- Tiêu hóa: nôn, cơn đau bụng cấp.

- Thần kinh – tâm thần: liên quan đến nồng độ thuốc trong máu:

≤ 20 μg/ml có tác dụng điều trị.

= 30 μg/ml làm rung giật nhãn cầu.

= 40 μg/ml gây mất phối hợp động tác.

> 40 μg/ml gây rối loạn tâm thần.

- Xương: còi xương hoặc mềm xương, có thể là do rối loạn chuyển hóa vitamin D, nhất là khi phối hợp với phenobarbital.

3. Tương tác thuốc:

- Cloramphenicol, dicumarol, isoniazid, cimetidin có thể làm tăng nồng độ của phenytoin trong huyết tương do làm giảm chuyển hóa. Trái lại, carbamazepin làm tăng chuyển hóa nên làm giảm nồng độ phenytoin trong huyết tương.

- Salicylat, tolbutamid, sulfisoxazol tranh chấp với phenytoin ở vị trí gắn vào protein huyết tương.Câu 49: Trình bày các nguyên tắc sử dụng thuốc chống động kinh.

- Chỉ dùng thuốc khi đã có chẩn đoán lâm sàng chắc chắn.

- Lúc đầu chỉ dùng 1 thuốc.

- Cho liều từ thấp tăng dần, thích ứng với các cơn.

- Không ngừng thuốc đột ngột.

- Phải đảm bảo cho bệnh nhan uống đều hàng ngày, không quên.

- Cấm uống rượu trong quá trình dùng thuốc.

- Chờ đợi đủ thời hạn để đánh giá hiệu quả của điều trị:

+) Vài ngày với ethosuximid, benzodiazepin.

+) 2 – 3 tuần với Phenobarbital, phenytoin.

+) Vài tuần với valproic acid.

- Hiểu rõ các tác dụng phụ, tác dụng ko mong muốn của từng thuốc để theo dõi kịp thời.

- Nếu có thể, kiểm tra nồng độ của thuốc trong máu khi cần.Câu 50: Phân tích cơ chế tác dụng và áp dụng của Levodopa trong điều trị Parkinson.

1. Cơ chế tác dụng Levodopa trong điều trị Parkinson:

- Parkinson là 1 bệnh do hậu quả của những tổn thương thoái hóa 1 số nhân xám ở nền não kiểm tra các hoạt động bán tự động và tự động. Sự thương tổn của những nhân này sẽ trực tiếp hay gián tiếp ảnh hưởng đến hệ vận động và gây những triệu chứng ngoài bó tháp như:

+) Mất các động tác cần có sự tham gia của ý muốn.

+) Giải phóng các động tác tự động hoặc bất thường, gây run.

+) Tăng trương lực cơ, gây tư thế cứng nhắc.

- Trong bệnh Parkin son, có sự giảm sút rõ rệt hàm lượng dopamin, 1 chất dẫn truyền thần kinh quan trọng trong chức phận của các cấu trúc ngoài bó tháp (nhân đuôi, nhân bèo, liềm đen).

- Bình thường, các nơron của hệ dopaminergic bắt nguồn tử liềm đen co tác dụng ức chế hệ GABA – ergic xuất phát từ thể vân. Tại đây, trái lại các nơron của hệ cholinergic lại có hiệu quả kích thích.- Sự giảm sút hàm lượng dopamin của những nhân xám đó, dẫn tới hậu quả làm tăng trương lực hệ phó giao cảm trung ương trên hệ GABA. Vì vậy trong điều trị, thường dùng 2 loại thuốc chính:

+) Thuốc cường hệ dopaminergic.

+) Thuốc hủy hệ phó giao cảm trung ương.

- Levodopa là 1 thuốc cường hệ dopaminergic. Vì dopamin không qua được hàng rào máu – não, nên trong điều trị phải dùng levodopa, là 1 chất tiền thân của dopamin, có khả năng thấm được vào TKTƯ. Tại đó, levodopa bị khử carboxyl để thành dopamin, bổ sung hàm lượng dopamin cho những nhân xám. Đây chính là cơ chế để levodopa giảm nhẹ được các triệu chứng của bệnh Parkinson.

2. Áp dụng của Levodopa trong điều trị Parkinson:

a) Levodopa viên 100 – 250 hoặc 500mg:

- Chỉ định nghiêm ngặt, theo dõi tại bệnh viện, uống liều tăng dần, chia làm nhiều lần trong ngày và uống sau bữa ăn.

- Liều trung bình tối ưu từ 3,0 – 3,5g.

- Chú ý: Khi đang dùng Levodopa:

+) Không nên dùng các thuốc loại IMAO vì có thể gây các cơn tăng huyết áp.

+) Liều cao vitamin B6 (trên 5mg) sẽ làm giảm tác dụng của levodopa vì có thể làm tăng quá trình khử carboxyl của levodopa ở ngoại biên.

b) Phối hợp levodopa với thuốc phong tỏa dopa decarboxylase:

- Mục đích để giảm khử carboxyl của levodopa ở ngoại biên, làm tăng lượng levodopa nhập vào não.

- VD: Phối hợp Levodopa với bensarazid, tỷ lệ 4/1. Ta có viên nang Modopar chứa 0,6 g levodopa và 0,015g bensarazid.Câu 51: Nêu các tác dụng của Barbiturat và áp dụng lâm sàng:

1. Tác dụng của barbiturat:

a) Trên thần kinh:

- Barbiturat ức chế thần kinh trung ương. Tùy vào liều dùng, cách dùng, tùy trạng thái người bệnh và tùy loại barbiturat mà được tác dụng an thần, gây ngủ hoặc gây mê.

- Barbiturat tao ra giấc ngủ gần giống giấc ngủ sinh lý, làm cho giấc ngủ đến nhanh, giảm lượng toàn thể của giấc ngủ nghịch thường, giảm tỷ lệ của giấc ngủ nghịch thường so với giấc ngủ sinh lý.

- Với liều gây mê, barbiturat ức chế tủy sống, làm giảm phản xạ đa sinap và có thể làm giảm áp lực dịch não tủy khi dùng ở liều cao.

- Barbiturat (VD Phenobarbital) còn chống được co giật, chống động kinh, do làm giảm tính bị kích thích của vỏ não. Barbiturat đối lập với cơn co giật do strychnin, độc tố uốn ván…

b) Trên hệ thống hô hấp:

- Ức chế trực tiếp trung tâm hô hấp ở hành não, làm giảm biên độ và tần số các nhịp thở. Liều cao, thuốc hủy hoại trung tâm hô hấp, làm giảm đáp ứng với CO2, có thể gây nhịp thở Cheyne – Stockes.

- Ho, hắt hơi, nấc và co thắt thanh quản là những dấu hiệu có thể gặp khi dùng barbiturat gây mê. Các barbiturat làm giảm sử dụng oxy ở não trong lúc gây mê.

c) Trên hệ thống tuần hoàn:

Với liều gây ngủ, thuốc ít ảnh hưởng đến tuần hoàn. Liều gây mê, thuốc làm giảm lưu lượng tim và hạ HA. Barbiturat ức chế tim ở liều độc.

2. Áp dụng lâm sàng:

- Chỉ định:

+) Tất cả các rối loạn co giật trừ các cơn động kinh nhỏ.

+) Do kích thích hoạt tính các enzyme của gan, nên dùng điều trị ứ mật mạn tính và tăng bilirubin huyết.

+) Sử dụng như 1 thuốc an thần cho bệnh nhân tâm thần bị kích động (Amobarbital).

+) Cảm ứng hôn mê bằng barbiturate có tác dụng ngắn ngoài đường hô hấp có lợi cho các bệnh nhân tăng áp lực nội sọ (pentobarbital).

- Chống chỉ định:

+) Bệnh nhân có tiền sử RLCH porphyrin tiềm tang hoặc rõ rệt.

+) Bệnh nhân suy hô hấp nặng, suy gan.

+) Quá mẫn với barbiturate.

- Thận trọng:

+) Bệnh nhân có tiền sử nghiện ma tuý, nghiện rượu, suy thận, người cao tuổi.

+) Không ngừng thuốc đột ngột ở người động kinh và dùng lâu ngày có thể gây lệ thuộc thuốc.

- Tương tác chính: Câu 55 Câu 52: Nêu triệu chứng ngộ độc cấp Phenobarbital và các nguyên tắc điều trị ngộ độc cấp.

Ngộ độc cấp Phenobarbital phần lớn do người bệnh uống thuốc với mục đích tự tử. Với liều gấp 5 – 10 lần liều ngủ, thuốc có thể gây nguy hiểm đến tính mạng.

a) Triệu chứng ngộ độc:

- Buồn ngủ, mất dần phản xạ. Nếu ngộ độc nặng có thể mất hết phản xạ gân xươn, kể cả phản xạ giác mạc.

- Đồng tử giãn, nhưng vẫn còn phản xạ với ánh sáng (chỉ mất nếu người bệnh ngạt thở do tụt lưỡi hoặc suy hô hấp).

- Giãn mạch da và có thể hạ thân nhiệt (vì thuốc làm giảm chuyển hóa chung nên gây giảm sinh nhiệt).

- Rối loạn hô hấp, nhịp thở chậm và nông, giảm lưu lượng hô hấp, giảm thông khí phế nang.

- Rối loạn tuần hoàn: giảm HA, trụy tim mạch. Cuối cùng, người bệnh bị hôn mê và chết do liệt hô hấp, phù não, suy thận cấp.

b) Nguyên tắc điều trị:

Tùy thuộc vào mức độ nặng khi bệnh nhân vào viện mà xử trí loại bỏ chất độc trước hay hồi sức trước.

- Đảm bảo thông khí: đặt ống nội khí quản, hút đờm, hô hấp nhân tạo, mở khí uản nếu có phù thiệt hầu, thanh môn.

- Hạn chế ngộ độc.

- Rửa dạ dày:

+) Dùng dd NaCl 0,9% hoạc KMnO4 0,1% ngay cả khi đã ngộ độc từ lâu (vì khi ngộ độc barbiturat, nhu động dạ dày giảm, nên thuốc ở lại lâu trong dạ dày. Lấy dịch rửa dạ dày ở lần đầu để xét nghiệm.

+) Uống than hoạt để hấp phụ chất độc hoặc thuốc tẩy sorbitol 1 – 2g/kg.

- Tăng đào thải:

+) Gây bài niệu cưỡng bức: truyền dd mặn đẳng trương hoặc dd glucose 5% (4 – 6l/ ngày).

+) Dùng thuốc lợi niệu thẩm thấu (truyền TM chậm dd manitol 100g/l) để tăng thải barbiturat.

+) Base hóa huyết tương: truyền TM dd base natribicarbonat 0,14% (0,5 – 1 lít).

+) Lọc ngoài thận: có hiệu quả nhưng giá thành cao.

+) Khi bệnh nhân ngộ độc nặng nên chạy thận nhân tạo (phải đảm bảo HA bằng truyền dịch, dopamin hay noradrenalin).

+) Ở những bệnh nhân có tụt huyết áp, suy vành hoặc suy tim, lọc màng bụng sẽ có hiệu quả hơn chạy thận nhân tạo.

- Đảm bảo tuần hoàn:

+) Hồi phục nước điện giải, thăng bằng acid – base.

+) Nếu trụy mạch: chống sốc, truyền noradrenalin, huyết tương, máu.

- Chống bội nhiễm, chú ý tới công tác hộ lý và chăm sóc, đặc biệt trong trường hợp bệnh nhân bị hôn mê.Câu 53: Trình bày các nguyên tắc điều trị ngộ độc rượu cấp tính.

- Rửa dạ dày nếu bệnh nhân mới bị ngộ độc.

- Đảm bảo thông khí để tránh suy hô hấp.

- Giải quyết tình trạng hạ đường máu, tăng ceton máu bằng truyền glucose.

- Bệnh nhân nôn nhiều, có thể dùng thêm kali (nếu chức phận thận bình thường).

- Vitamin B1 và 1 số vitamin khác như acid folic, vitamin B6 có thể làm giảm bớt các thương tổn thần kinh do rượu gây ra.

Câu 54: Nêu các biểu hiện ngộ độc rượu mạn tính.

Ở những người dùng rượu lâu dài, 1 số cơ quan như gan, thần kinh, dạ dày, tim mạch…sẽ bị tổn thương.

- Gan dễ bị viêm, nhiễm mỡ gan, xơ gan. Phụ nữ dễ nhạy cảm với độc tính của rượu hơn nam giới.

- Rượu làm tăng sự bài tiết dịch vị, dịch tụy, ảnh hưởng tới lớp chất nhày ở niêm mạc dẫn tới viêm dạ dày.

- Người nghiện rượu hay bị tiêu chảy (rượu gây tổn thương ruột non), chán ăn, gầy yếu và thiếu máu.

- Viêm dây thần kinh, rối loạn tâm thần, co giật, giảm khả năng làm việc trí óc, mê sảng…thường gặp ở người nghiện rượu nặng.

- Uống rượu mạnh và kéo dài, cơ tim dễ bị tổn thương và xơ hóa. 5% người nghiện rượu bị tăng huyết áp.

- Rượu có ảnh hưởng tới hệ thống miễn dịch (thay đổi sự hóa ứng động bạch cầu, số lượng tế bào lympho T, hoạt tính của tế bào diệt tự nhiên NK…) do đó người nghiện rượu dễ mắc các bệnh nhiễm khuẩn như viêm phổi, lao…

Khả năng bị ung thư miệng, thực quản, thanh quản, và gan ở người nghiện rượu thường cao hơn người bình thường.

Câu 55: Trình bày các nguy cơ tương tác thuốc khi dùng Phenobarbital với các thuốc khác. Cho ví dụ.

- Barbiturat gây cảm ứng mạnh microsom gan, do đó sẽ làm giảm tác dụng của những thuốc được chuyển hóa qua microsom gan khi dùng phối hợp.

VD: Dùng Phenobarbital cùng với sulfamid chống đái tháo đường, thuốc chống thụ thai, estrogen, corticoid tổng hợp, diphenylhydantoin, diazepam, lidocain, vitamin D, digitalis…

- Có 1 số thuốc có thể làm thay đổi tác dụng của barbiturat như rượu ethylic, reserpin, aminazin, haloperidol, thuốc chống đái tháo đường, thuốc ức chế microsom gan (cimetidin, cloramphenicol…) làm tăng giấc ngủ barbiturat.