Câu chuyện trong Vampire Knight xảy ra tại Học viện Cross, nơi tồn tại song song hai khối Ngày và Đêm. Khối Ngày dành cho các học sinh bình thường. Khối Đêm là của Ma cà rồng học và sinh sống. Vào lúc chạng vạng, các học sinh khối ngày sẽ quay trở về ký túc của mình, cũng là lúc gặp mặt khối đêm đang trên đường tới lớp. Vương Tuấn Khải và Zero Kiryu là hai trong số các vệ sĩ của trường, bảo vệ bí mật về Ma cà rồng của khối đêm mà không một học sinh khối ngày nào được biết. Thực sự các Ma cà rồng đã chung sống hòa bình với con người không hay đằng sau những hành động đó của họ là một âm mưu đen tối? Không ai có thể trả lời được những câu hỏi này bởi vì thế giới của những điều bí mật quả thật rất rộng lớn và bí ẩn. Và cái giá phải trả cho việc đặt lòng tin nhầm chỗ sẽ còn tồi tệ hơn cả cái chết…