Bài 18:

THUỐC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT

MỤC TIÊU HỌC TẬP: Sau khi học xong bài này, sinh viên có khả năng:

1.  Trình bày được tác dụng, cơ chế tác dụng của các thuốc chống sốt rét.

2.  Trình bày được tác dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của các thuốc

chống sốt rét.

3.  Giải thích được nguyên nhân kháng thuốc sốt rét của plasmodium falciparum.

1.   ĐẠI CƯƠNG

Bệnh sốt rét đã được Hypocrate mô tả cách đây hơn 2000 năm, là bệnh truyền nhiễm,

do plasmodium gây ra, plasmodium là một loại ký sinh trùng  không những gây bệnh

cho người mà cho cả súc vật. Bốn loài ký sinh trùng sốt rét gây bệnh cho người là: P.

falciparum, P.vivax, P.malariae và P.ovale.

Ở  Việt  nam,  sốt  rét  do  P.falciparum  chiếm  khoảng  70-  80%,  do  P.vivax  20-  30%,

P.malariae 1- 2% còn P.ovale hầu như không có. Dịch sốt rét do P.falciparum thường

xảy ra đột ngột, diễn biến nặng, tử vong cao nhưng thời gian tồn tại của dịch ngắn.208 | P a g e

Người có thể nhiễm bệnh sốt rét theo 3 phương thức:

- Do muỗi truyền: Đây là phương thức nhiễm chủ yếu và quan trọng nhất.

- Do truyền máu.

- Truyền qua rau thai.

Việc điều trị sốt rét hiện nay còn gặp nhiều khó khăn vì ký sinh trùng sốt rét (đặc biệt

là P.falciparum) đã kháng lại nhiều thuốc chống sốt rét. Hơn nữa, Việt nam có khoảng

35 triệu người sống trong vùng sốt rét lưu hành (trong đó có 15 triệu người sống trong

vùng sốt rét lưu hành nặng), nên muốn điều trị sốt rét có hiệu quả phải triệt để tuân thủ

phác đồ điều trị của chương trình phòng chống sốt rét quốc gia.

2.   CHU KỲ SINH HỌC CỦA KÝ SINH TRÙNG SỐT RÉT

2.1.     Chu kỳ phát triển trong cơ thể người (chu kỳ sinh sản vô tính)

2.1.1.  Giai đoạn ở gan

Khi muỗi đốt người, thoa trùng (ở trong tuyến nước bọt muỗi) chui qua mạch máu để

lưu thông trong máu. Sau 30 phút, thoa trùng vào gan để phát triển trong tế bào gan

thành thể phân liệt (10 - 14 ngày), sau đó phá vỡ tế bào gan và  giải phóng ra các mảnh

trùng. Giai đoạn này gọi là giai đoạn tiền hồng cầu.

Với P.falciparum, tất cả mảnh trùng đều vào máu và phát triển ở đó. Còn P.vivax và

P.ovale, ngoài sự phát triển tức thì của các thoa trùng để thành thể phân liệt, còn có sự

phát  triển  muộn  hơn  của  một  số  thoa  trùng  khác.  Những thoa  trùng này  không phát

triển ngay thành thể phân liệt mà tạo thành các thể ngủ. Các thể ngủ phát triển từng đợt

thành phân liệt, vỡ ra và giải phóng những mảnh trùng vào máu gây nên những cơn tái

phát xa (thể ngoại hồng cầu).

2.1.2.  Giai đoạn ở máu

Các mảnh trùng từ gan xâm nhập vào hồng cầu, lúc đầu là thể tư dưỡng rồi phát triển

thành phân liệt non, phân liệt già. Thể phân liệt già sẽ phá vỡ hồng cầu giải phóng ra

những mảnh trùng. Lúc này tương ứng với cơn sốt xảy ra trên lâm sàng.

Hầu hết các mảnh trùng này quay trở lại ký sinh trong các hồng cầu mới, còn một số

biệt hóa thành những thể hữu giới, đó là những giao bào đực và giao bào cái.

2.2.     Chu kỳ phát triển trong cơ thể muỗi (chu kỳ sinh sản hữu tính)

Giao bào đực và cái được muỗi hút vào dạ dày sẽ phát triển thành những giao tử đực

và  cái,  qua  sinh  sản  hữu  tính  sinh  ra  thoa  trùng.  Các  thoa  trùng đến  tập  trung trong

tuyến nước bọt của muỗi là tiếp tục truyền bệnh cho người khác.

Chu kỳ của ký sinh trùng sốt rét và vị trí tác dụng

của các thuốc điều trị sốt rét

1a: Thoa trùng vào tế bào gan

2a,3a: Thể phân liệt phát triển trong tế bào gan

4: Giải phóng các mảnh trùng

5: Mảnh trùng vào hồng cầu

6: Thể tư dưỡng trong hồng cầu

7,8: Thể phân liệt phát triển trong hồng cầu

9: Phá vỡ hồng cầu và giải phóng các mảnh trùng

10,11,12: Phát triển thành giao bào đực và giao bào cái

1b, 2b, 3b: Phát triển của thể ngủ.

3.   CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT THƯỜNG DÙNG

3.1.     Thuốc diệt thể vô tính trong hồng cầu

3.1.1.  Cloroquin (Aralen, Avloclor, Malarivon, Nivaquin)

Là thuốc tổng hợp, dẫn xuất của 4 amino quinolein

3.1.1.1.    Tác dụng

Cloroquin  có  hiệu  lực  cao  đối  với  thể  vô  tính  trong  hồng cầu  của  cả  4  loài  ký  sinh

trùng  sốt  rét,  tác  dụng  vừa  phải  với  giao  bào  của  P.vivax,  P.malariae  và  P.ovale.

Không ảnh hưởng tới giao bào của P.falciparum.

Cơ chế tác dụng: Để tồn tại, ký sinh trùng sốt rét "nuốt" hemoglobin của hồng cầu vật

chủ   vào   không   bào   thức   ăn.   Ở   đó,   hemoglobin   được   chuyển   thành   heme

(ferriprotoporphyrin  IX) là sản phẩm trung gian có độc tính gây ly giải màng. Heme

được chuyển thành sắc tố hemozoin ít độc hơn nhờ enzym polymerase. Cloroquin ức

chế polymerase, làm tích lũy heme, gây độc với ký sinh trùng sốt rét, làm ly giải ký sinh trùng.

Thuốc tập trung trong không bào thức ăn của ký sinh trùng sốt rét, làm tăng pH ở đó

và ảnh hưởng đến quá trình giáng hóa hemoglobin, làm giảm các amino acid cần thiết

cho sự tồn tại của ký sinh trùng.

Cloroquin còn có thể gắn vào chuỗi xoắn kép DNA ức chế DNA và RNA polymerase,

cản trở sự tổng hợp nucleoprotein của ký sinh trùng sốt rét.

3.1.1.2.    Dược động học

Cloroquin  hấp  thu  nhanh  và  gần  như  hoàn  toàn  ở  đường  tiêu  hóa,  sinh  khả  dụng

khoảng 90%. Sau khi uống 3 giờ, thuốc đạt được nồng độ tối đa trong máu, 50- 65%

thuốc gắn với protein huyết tương. Khuếch tán nhanh vào các tổ chức. Thuốc tập trung

nhiều  ở  hồng cầu,  gan,  thận,  lách  và  phổi.  Ở  hồng cầu  nhiễm  ký  sinh  trùng sốt  rét,

nồng độ thuốc cao gấp 25 lần hồng cầu bình thường.

Chuyển hóa chậm ở  gan, cho desethylcloroquin vẫn diệt  được plasmodium. Thải trừ

chậm, khoảng 50- 60% qua nước tiểu. Thời gian bán thải 3- 5 ngày, có khi tới 12- 14 ngày.

3.1.1.3.    Tác dụng không mong muốn

Với liều điều trị, thuốc thường dung nạp tốt, ít gặp các tác dụng không mong muốn:

đau đầu, chóng mặt, buồn nôn, nôn, đau bụng, ỉa chảy, rối loạn thị giác, phát ban, ngứa

(đặc biệt ở lưng). Uống thuốc khi no có thể làm giảm các tác dụng này.

Khi dùng liều cao và  kéo dài thuốc có thể gây tan  máu (ở người thiếu G6PD),  giảm

thính lực, nhầm lẫn, co giật, nhìn mờ, bệnh giác mạc, rụng tóc, biến đổi sắc tố của tóc,

da xạm nâu đen, hạ huyết áp.

3.1.1.4. Áp dụng điều trị

 Chỉ định:

- Cloroquin được dùng trong điều trị và phòng bệnh sốt rét

- Thường dùng trong sốt rét thể nhẹ và trung bình (ở những vùng và ký sinh trùng còn

nhạy cảm với thuốc) không dùng khi sốt rét nặng hoặc có biến chứng.

Điều trị dự phòng cho những người đi vào vùng có sốt rét lưu hành.

- Thuốc còn được dùng để diệt amíp ở gan, trong viêm đa khớp dạng thấp, lupus ban đỏ.

Chống chỉ định:

211 | P a g e

- Chống chỉ định: bệnh vẩy nến, rối loạn chuyển hóa porphyrin, tiền sử động kinh và

bệnh tâm thần, phụ nữ có thai.

- Thận trọng: cần khám mắt trước khi dùng thuốc dài ngày và theo dõi trong suốt quá

trình điều trị.

Chú ý tới những người có bệnh về gan, thận, có bất thường về thính giác và thị giác,

nghiện rượu, rối loạn về máu và thần kinh, thiếu hụt G6PD.

Liều lượng:

Chương trình phòng chống sốt rét Việt nam  dùng viên cloroquin phosphat 250 mg »

150 mg cloroquin base

- Điều trị sốt rét: uống cloroquin phosphat 3 ngày

Ngày đầu: 10 mg cloroquin base/ kg, chia 2 lần

Ngày thứ 2, 3: 5 mg cloroquin base/ kg

- Điều trị dự phòng; 5 mg cloroquin base/ kg/ tuần cho cả người lớn và trẻ em.

3.1.1.5. Tương tác thuốc

- Các thuốc kháng acid hoặc kaolin có thể làm giảm hấp thu cloroquin, vì vậy chỉ uống

cloroquin sau khi dùng thuốc này 4 giờ

- Cimetidin làm giảm chuyển hóa và thải trừ, tăng thể tích phân bố của Cloroquin

- Dùng cloroquin kết hợp với proguanil làm tăng tai biến loét miệng.

- Cloroquin làm giảm khả năng hấp thu ampicilin

3.1.2.  Quinin

Là alcaloid chính của cây Quinquina, đã được dùng điều trị sốt rét hơn 300 năm (từ 1630)

3.1.2.1.    Tác dụng

Quinin có tác dụng nhanh, hiệu lực cao đối với thể vô tính trong hồng cầu của cả 4 loài

ký  sinh  trùng  sốt  rét.  Thuốc  diệt  được  giao  bào  của  P.vivax  và  P.malariae  nhưng  ít

hiệu lực đối với giao bào của P.falciparum.

Cơ chế tác dụng của quinin tương tự như cloroquin. Ngoài tác dụng diệt ký sinh trùng

sốt rét, quinin còn có một số tác dụng khác.

- Kích ứng tại chỗ: khi uống thuốc kích ứng dạ dày, gây buồn nôn, nôn. Tiêm dưới da

rất đau, có thể gây áp xe vô khuẩn, vì vậy nên tiêm bắp sâu.

- Tim mạch: liều cao quinin gây giãn mạch, ức chế cơ tim, hạ huyết áp (khi tiêm tĩnh mạch nhanh).

- Cơ trơn: làm tăng co bóp tử cung đều đặn trong những tháng cuối của thời kỳ có thai,

ít tác dụng trên tử cung bình thường hoặc mới có thai.

3.1.2.2.    Dược động học

Thuốc được hấp thu nhanh và hoàn toàn qua ruột, sau khi uống 1- 3 giờ thuốc đạt được

nồng độ tối đa trong máu, nồng độ trong huyết tương thường gấp 5 lần trong hồng cầu.

Gắn với protein huyết tương khoảng 80%, qua được rau thai và sữa, 7% vào dịch não

tủy. 80% thuốc được chuyển hóa qua gan và thải trừ phần lớn qua thận. Thời gian bán

thải 7- 12 giờ trên người bình thường và 8- 21 giờ ở người bị sốt rét.

3.1.2.3.    Tác dụng không mong muốn

- Hội chứng quinin; thường gặp khi nồng độ thuốc trong máu trên 7- 10 mg/ mL  với

các biểu hiện: đau đầu, nôn, chóng mặt, ù tai, rối loạn thị giác. Phải ngừng thuốc khi

các triệu chứng tiến triển nặng hơn.

- Độc với máu: thuốc có thể gây tan máu (hay gặp ở người thiếu enzym G6PD). Giảm

bạch cầu, giảm prothrombin, mất bạch cầu hạt... là những dấu hiệu ít gặp hơn.

- Hạ đường huyết có thể gặp khi dùng quinin với liều điều trị.

- Độc tính nghiêm trọng (do quá liều hoặc dùng lâu dài): sốt, phản ứng da (ngứa, phát

ban...), rối loạn tiêu hóa, điếc, giảm thị lực (nhìn mờ, rối loạn màu sắc, nhìn đôi...), tác

dụng giống quinidin.

- Khi dùng liều cao quinin có thể gây xảy thai, dị tật bẩm sinh ở thai nhi.

-  Trong  một  vài  trường  hợp,  khi  tiêm  tĩnh  mạch  quinin  có  thể  gây  viêm  tĩnh  mạch huyết khối.

3.1.2.4.    Áp dụng điều trị

Chỉ định:

- Điều trị sốt rét nặng do P.falciparum và sốt rét ác tính, hay dùng ở những vùng mà

P.falciparum kháng cloroquin. Uống quinin sulfat kết hợp với các thuốc chống sốt rét

khác như tetracyclin (hoặc doxycyclin), fancidar, mefloquin hoặc artemisinin.

- Quinin còn được chỉ định cho phụ nữ có thai (thay thế cloroquin khi bị kháng thuốc).

Vì hiệu lực kém hơn cloroquin nên quinin không dùng để điều trị đợt cấp do P.vivax,

P.malariae và P.ovale; không dùng khi P.falciparum còn nhạy cảm với cloroquin.

- Phòng bệnh: vì có nhiều độc tính nên quinin ít được dùng để phòng bệnh. Tuy nhiên

ở những vùng P.falciparum kháng cloroquin, khi không có mefloquin và doxycyclin,

có thể phòng bệnh bằng quinin.

Chống chỉ định, thận trọng:

- Chống chỉ định: người nhạy cảm với thuốc, tiền sử có bệnh về tai, mắt, tim mạch.

Không dùng quinin phối hợp với mefloquin ở bệnh nhân thiếu G6PD.

- Thận trọng: bệnh nhân suy thận phải giảm liều thuốc

Liều lượng:

- Điều trị sốt rét do P.falciparum kháng cloroquin (thể nhẹ và trung bình): uống quinin

sulfat 30 mg/ kg/ này, chia 3 lần. Một đợt điều trị 7 ngày.

-  Điều  trị  sốt  rét  nặng  và  sốt  rét  ác  tính:  tiêm  bắp  hoặc  truyền  tĩnh  mạch  quinin hydroclorid.

Tiêm bắp: 30 mg/ kg/ ngày, trong 7 ngày

Truyền  tĩnh  mạch:  quinin  hydroclorid  10  mg/  kg  mỗi  8  giờ  (với  10  mL/  kg  dịch truyền)

Theo dõi đến khi bệnh nhân tỉnh, chuyển sang tiêm bắp hoặc uống cho đủ liều điều trị.

3.1.2.5.    Tương tác thuốc

- Các thuốc kháng acid chứa nhôm làm chậm hấp thu quinin

- Quinin làm tăng nồng độ digoxin trong máu do giảm độ thanh thải của thuốc.

- Làm tăng tác dụng của warfarin và các thuốc chống đông máu  khác  khi dùng phối hợp.

- Cimetidin làm chậm thải trừ quinin, acid hóa nước tiểu làm tăng thải quinin.

3.1.3.  Fansidar

Là thuốc phối hợp giữa sulfadoxin 500 mg và pyrimethamin 25 mg.

3.1.3.1.    Tác dụng

Sulfadoxin  thuộc nhóm sulfamid thải trừ rất chậm. Thuốc có tác dụng diệt thể vô tính

trong hồng cầu của P.falciparum, tác dụng chủ yếu với P.vivax, không ảnh hưởng tới

giao bào và giai đoạn ở gan của P.falciparum và P.vivax.

Pyrimethamin là dẫn xuất của diaminopyrimidin, có tác dụng chậm đối với thể vô tính

trong hồng cầu của bốn loài ký sinh trùng sốt rét. Thuốc còn ức chế các thể hữu tính

phát triển trong cơ thể muỗi nên có tác dụng ngăn chặn sự lan truyền sốt rét trong cộng đồng.

Sulfadoxin và pyrimethamin ức chế 2 enzym của 2 giai đoạn khác nhau trong quá trình

tổng hợp  acid  folic  của  ký  sinh  trùng.  Vì  vậy,  khi  phối  hợp  hai  thuốc  này  sẽ  có  tác

dụng hiệp đồng tăng mức, làm ức chế sự tổng hợp acid folic, nên ký sinh trùng không

tổng hợp được DNA và RNA.

Dihydrofolat

 Dihydrofolat

           DNA

   synthetase

     reductase

¬¾ (-) sulfadoxin        ¬¾¾¾(-) pyrimethamin

PABA + dihydropteridin Acid

  Acid Tổng hợp

                    dihydrofolic          tetrahydrofolic    các purin

        RNA

3.1.3.2.    Dược động học

Fansidar hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, sau khi uống 2- 8 giờ thuốc đạt được nồng độ

tối đa trong máu, khoảng 90% gắn với protein huyết tương. Thải trừ chủ yếu qua nước

tiểu.  Thời  gian  bán  thải  là  170  giờ  đối  với  sulfadoxin  và  80-  110  giờ  đối  với pyrimethamin.

3.1.3.3.    Tác dụng không mong muốn

Khi dùng Fansidar có thể bị dị ứng với sulfamid (ngứa, mề đay...), rối loạn về máu (tan

máu, giảm bạch cầu hạt), rối loạn tiêu hóa, rối loạn chức năng thận.

Dùng Fansidar để phòng bệnh (dài ngày) có thể gây phản ứng da nghiêm trọng: hồng

ban, hội chứng Stevens- Johnson, hoại tử biểu bì...

3.1.3.4.    Áp dụng điều trị

Chỉ định:

- Điều trị sốt rét do P.falciparum kháng cloroquin, thường phối hợp với quinin (vì tác dụng của fansidar chậm)

- Dự phòng cho những người đi vào vùng sốt rét lưu hành nặng trong thời gian dài.

Chống chỉ định, thận trọng

- Chống chỉ định: dị ứng với thuốc, người bị bệnh máu, bệnh gan, thận nặng, phụ nữ có thai.

- Thận trọng: phụ nữ cho con bú, trẻ em dưới 2 tháng tuổi, người thiếu enzym G6PD,

cơ địa dị ứng, hen phế quản.

Liều lượng:

Điều trị sốt rét: uống 25 mg sulfadoxin + 1,25 mg pyrimethamin/ kg

Dự phòng sốt rét: người lớn: uống 1 viên/ tuần hoặc 3 viên/ tháng

3.1.3.5.    Tương tác thuốc

Sulfadoxin làm tăng tác dụng của  warfarin  và thiopenton, làm giảm hấp  thu digoxin

qua ống tiêu hóa.

3.1.4.  Mefloquin (Eloquin, Lariam, Mephaquin)

Là thuốc tổng hợp, dẫn xuất của 4- quinolin methanol. Cấu trúc hóa học có liên quan

nhiều với quinin.

3.1.4.1. Tác dụng

Mefloquin có tác dụng mạnh đối với thể vô tính trong hồng cầu của P.falciparum và

P.vivax nhưng không diệt được giao bào của P.falciparum hoặc thể trong  gan của P.

vivax.

Mefloquin có hiệu quả trên các ký sinh trùng đa kháng với các thuốc sốt rét khác như

cloroquin,  proguanil,  pyrimethamin...  Tuy  nhiên,  ở  vùng  Đông  Nam  Á  cũng  đã  có

chủng P.falciparum kháng mefloquin.

Hiện nay còn có nhiều giả thuyết khác nhau  về cơ chế tác dụng của mefloquin. Tác

dụng  kháng  ký  sinh  trùng  sốt  rét  liên  quan  nhiều  tới  khả  năng  ức  chế  enzym

polymerase của thuốc.

3.1.4.2. Dược động học

Mefloquin được hấp thu tốt qua đường uống. Nồng độ tối đa trong huyết tương (0,2-1,4 mg/ mL) đạt được khoảng 2- 12 giờ sau khi uống mefloquin với liều duy nhất 250mg. Gắn mạnh với protein huyết tương (98%). Thuốc tập trung nhiều trong hồng cầu, phổi, gan, lympho bào và thần kinh trung ương.

Thuốc  được  chuyển  hóa  ở  gan,  chất  chuyển  hóa  chính  là  acid  quinolin  carboxylic không còn hoạt tính. Thải trừ chủ yếu qua phân, có thể có chu kỳ gan - ruột. Thời gian bán thải khoảng 21 ngày (từ 13 đến 33 ngày).

3.1.4.3. Tác dụng không mong muốn

Mức độ và tần suất của các phản ứng có hại liên quan nhiều với liều dùng. Tác dụng không mong muốn phổ biến nhất là chóng mặt (20%) và buồn nôn (15%).

- Ở liều phòng bệnh tác dụng có hại thường nhẹ và thoáng qua, bao gồm rối loạn tiêu hóa (buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy), đau đầu, chóng mặt, ngoại tâm thu. Ít gặp các triệu chứng thần kinh tâm thần (co giật, ngủ gà, loạn tâm thần), tăng bạch cầu, tăng amino- transferase.

- Khi dùng liều cao (> 1000 mg) khoảng 1% bệnh nhân thấy buồn nôn, nôn, đau đầu, chóng mặt, ù tai, rối loạn thị giác, loạn tâm thần cấp...Ít gặp: ngứa, phát ban, rụng tóc, đau cơ.

3.1.4.4. Áp dụng điều trị

Chỉ định:

Điều trị và dự phòng sốt rét do P.falciparum kháng cloroquin và đa kháng thuốc

Chống chỉ định, thận trọng

-  Chống  chỉ  định:  Mefloquin  không  sử  dụng  cho  những  người  có  tiền  sử  bệnh  tâm thần, động kinh, loạn nhịp tim, người nhạy cảm với mefloquin hoặc các thuốc có cấu trúc tương tự như cloroquin, quinin, quinidin,

Trẻ  em  dưới  3  tháng  tuổi,  người  suy  gan  hoặc  suy  thận  nặng  không  được  dùng mefloquin

- Thận trọng: cẩn thận khi dùng cho người lái xe, vận hành máy móc vì nguy cơ gây chóng mặt, rối loạn thần kinh- tâm thần có thể xảy ra trong khi điều trị và 2- 3 tuần sau khi ngừng thuốc.

Trong  dự  phòng sốt  rét  bằng  mefloquin,  nếu  xuất  hiện  các  rối  loạn  như  lo  âu,  trầm cảm, kích động hoặc lú lẫn phải ngừng thuốc vì đây là tiền triệu của những tác dụng phụ nghiêm trọng hơn.

Không nên dùng cho trẻ em dưới 15 kg hoặc dưới 2 tuổi, phụ nữ có thai trong 3 tháng đầu.

Không dùng mefloquin lâu quá 1 năm. Nếu dùng lâu, phải định kỳ kiểm tra chức năng gan và mắt (thuốc có thể làm giảm chức năng gan và gây tổn thương mắt)

Liều lượng:

- Điều trị sốt rét: người lớn và trẻ em; 15 mg/ kg, chia làm 2 lần, cách nhau 6- 8 giờ.

Liều dùng tối đa ở người lớn là 1000 mg

Phòng bệnh

Người lớn: uống 1 viên mefloquin 250 mg/ tuần, vào một ngày cố định, bắt đầu dùng từ trước khi đi vào vùng có sốt rét và kéo dài 4 tuần sau khi ra khỏi vùng sốt rét lưu hành.

Đối với người đi vào vùng sốt rét nặng trong thời gian ngắn: tuần đầu uống 1 viên 250

mg mỗi ngày, uống liền 3 ngày. Sau đó mỗi tuần uống 1 viên

Trẻ em: uống tuỳ theo tuổi.

3.1.4.5. Tương tác thuốc

-  Phải  hết  sức  thận  trọng  khi  dùng  mefloquin  cho  người  bệnh  đang  dùng  các  thuốc chẹn  beta,  chẹn  kênh  calci,  digitalis  hoặc  các  thuốc  chống  trầm  cảm  (có  thể  xảy  ra tương tác bất lợi)

-  Dùng  mefloquin  cùng  với  valproic  acid  làm  giảm  nồng  độ  valproat  trong  huyết thanh.

- Phối hợp mefloquin với quinin sẽ làm tăng độc tính trên thần kinh (gây co giật) và tim mạch

Mefloquin có thể dùng cho người sau khi tiêm quinin nhưng phải cách 12 giờ sau liều

cuối cùng của quinin để tránh độc tính.

3.1.5.  Artemisinin và các dẫn xuất

Artemisinin  được  phân  lập  từ  cây  Thanh  hao  hoa  vàng  Artemisia  annua  L.  họ Asteraceae.  Artemisinin ít tan trong nước, chỉ dùng đường uống hoặc đặt trực tràng.

Các  dẫn  xuất  như  artesunat  tan  được  trong  nước,  có  thể  uống  hoặc  tiêm  (bắp,  tĩnh mạch), artemether và arteether tan trong dầu, chỉ dùng tiêm bắp.

3.1.5.1.    Tác dụng

Artemisinin và các dẫn xuất có hiệu quả cao trong điều trị sốt rét. Thuốc có tác dụng diệt thể vô tính trong hồng cầu của cả 4 loài ký sinh trùng sốt rét, kể cả P.falciparum kháng cloroquin.

Thuốc  không  có  tác  dụng  trên  giai  đoạn  ở  gan,  trên  thoa  trùng  và  giao  bào  của plasmodium.

Artemisinin là  một sesquiterpen  lacton có cầu nối endoperoxid, cầu nối này rất quan

trọng đối với tác dụng chống sốt rét của thuốc.

Hiện nay, người ta chưa hoàn toàn hiểu rõ  về cơ chế tác dụng của thuốc. Thuốc tập trung chọn lọc vào các tế bào nhiễm ký sinh trùng và phản ứng với hemozoin trong ký sinh trùng. Phản ứng này tạo ra  nhiều gốc tự do hữu cơ độc có thể phá huỷ màng của ký sinh trùng.

Một số công trình nghiên cứu cho thấy bệnh nhân dùng artemisinin có thời gian cắt sốt và  thời  gian  sạch  ký  sinh  trùng  trong  máu  nhanh  hơn  dùng  cloroquin  ,  quinin  hoặc mefloquin. Song tỷ lệ tái phát cao. Artemisinin, artemether và arteether có tác dụng mạnh hơn artemisinin.

3.1.5.2.    Dược động học

Artemisinin hấp thu nhanh sau khi uống, đạt nồng độ cao sau 1 giờ, phân bố vào nhiều tổ chức: gan, não, phổi, máu, thận, cơ, tim, lách.

Artemisinin  gắn  64%  vào  protein  huyết  tương,  dihydroartemisinin  43%,  artemether

76%  và  artesunat  59%.  Chuyển  hóa  chủ  yếu  qua  gan,  cho  4  chất  chuyển  hóa: deoxyartemisinin và crystal- 7 không còn hoạt tính.

80%  liều  dùng  được  thải  qua  phân  và  nước  tiểu  trong  vòng  24.  Thời  gian  bán  thải khoảng 4 giờ.

3.1.5.3.    Tác dụng không mong muốn

217 | P a g e

Artemisinin  và  các  dẫn  xuất  là  những thuốc  có  độc  tính  thấp,  sử  dụng tương đối  an toàn. Các tác dụng không mong muốn thường nhẹ và thoáng  qua như rối loạn tiêu hóa (buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy), nhức đầu, chóng mặt, hoa mắt, đặc biệt là sau khi uống.

Một vài người dùng artesunat, artemether có thể bị ức chế nhẹ ở tim, chậm nhịp tim.

Sau đặt trực tràng, artemisinin có thể kích thích  gây đau rát, đau bụng và tiêu chảy.

Trên súc vật, thuốc gây ức chế tuỷ xương và độc với thần kinh trung ương.

3.1.5.4.    Áp dụng điều trị

Chỉ định

- Là thuốc sốt rét được dùng nhiều ở Việt nam, thường dùng điều trị sốt rét thể nhẹ và

trung bình do cả 4 loài plasmodium.

- Điều trị sốt rét nặng do P.falciparum đa kháng thuốc hoặc sốt rét ác tính. Thuốc đặc biệt hiệu quả trong sốt rét thể não.

Chống chỉ định:

Không có chống chỉ định tuyệt đối cho artemisinin và các dẫn xuất. Tuy  vậy, không nên dùng cho phụ nữ có thai 3 tháng đầu trừ khi bị sốt rét thể não hoặc sốt rét có biến chứng ở vùng mà P.falciparum đã kháng nhiều thuốc.

Liều lượng:

Artemisinin: ngày đầu uống 20 mg/ kg

          ngày thứ 2 đến ngày thứ 5: mỗi ngày 10 mg/ kg

Artesunat: ngày đầu uống 4 mg/ kg

       ngày thứ 2 đến ngày thứ 5 : mỗi ngày 2 mg/ kg

3.1.5.5.    Tương tác thuốc

- Artemisinin hiệp đồng tác dụng với mefloquin hoặc tetracyclin trong điều trị sốt rét .

- Sự phối hợp giữa artemisinin với cloroquin và pyrimethamin có tác dụng đối kháng.

3.1.6. Halofantrin (Halfan)

Thuốc tổng hợp, dẫn xuất phenanthrenmethanol.

3.1.6.1. Tác dụng

Halofantrin  có  hiệu  lực  đối  với  thể  vô  tính  trong  hồng  cầu  của  P.falciparum.  Thuốc không có tác dụng trên giai đoạn ở gan, thể thoa trùng và giao bào của ký sinh trùng sốt rét

Cơ  chế  tác  dụng  của  halofantrin  còn  chưa  rõ,  có  thể  thuốc  tác  động  như  cloroquin, quinin trên ferriprotoporphyrin IX và gây tổn hại màng ký sinh trùng.

3.1.6.2. Dược động học

Hấp thu kém qua  đường tiêu hóa, thuốc đạt  được nồng độ tối  đa trong máu sau  khi uống 6 giờ. Mỡ trong thức ăn làm tăng hấp thu của thuốc

Chất chuyển hóa chính là N- debutyl- halofantrin vẫn có tác dụng diệt ký sinh trùng

sốt rét. Thải trừ chủ yếu qua phân. Thời gian bán thải từ 10- 90 giờ.

3.1.6.3. Tác dụng không mong muốn

Halofantrin  ít  độc,  thỉnh  thoảng  bệnh  nhân  có  thể  bị  buồn  nôn,  nôn,  đau  bụng,  tiêu

chảy, ngứa, ban đỏ. Tiêu chảy thường xảy ra ở ngày thứ 2, thứ 3 sau dùng thuốc và liên quan tới liều dùng.

Ảnh  hưởng  của  thuốc  trên  tim  phụ  thuộc  vào  liều:  ở  liều  điều  trị,  có  thể  kéo  dài

khoảng QT và PR, khi dùng liều cao halofantrin có thể gây loạn nhịp thất.

3.1.6.4. Áp dụng điều trị

Chỉ định: Điều trị sốt rét do P.falciparum kháng cloroquin và đa kháng thuốc.

Chống chỉ định, thận trọng: halofantrin không được dùng cho phụ nữ có thai, phụ nữ

cho con bú, người có tiền sử bệnh tim mạch, người đã dùng mefloquin trước đó 2 - 5 tuần.

Không phối hợp halofantrin với những thuốc có độc tính trên tim mạch.

Không sử dụng halofantrin để phòng bệnh sốt rét.

Liều lượng: viên nén 250 mg

Người lớn và trẻ em > 40 kg: uống 24 mg/ kg/ ngày, chia làm 3 lần, cách nhau 6 giờ.

3.1.6.5. Tương tác thuốc

Phối hợp halofantrin với mefloquin , cloroquin, quinin, thuốc chống trầm cảm loại 3 vòng,  dẫn  xuất  phenothiazin,  thuốc  chống  loạn  nhịp  tim  (aminodaron,  quinidin, procainamid), Cisaprid, kháng histamin (astemizole, terfenadin), thuốc lợi tiểu, sẽ làm tăng độc tính trên tim.

3.2. Thuốc diệt giao bào: primaquin

Là thuốc tổng hợp, dẫn xuất 8 amino- quinolein

3.2.1.  Tác dụng

Thuốc có tác dụng tốt đối với thể ngoại hồng cầu ban đầu ở gan của P.falciparum và các  thể  ngoại  hồng cầu  muộn  (thể  ngủ,  thể  phân  liệt)  của  P.vivax  và  P.ovale,  do  đó tránh được tái phát. Primaquin diệt được giao bào của cả 4 loài plasmodium trong máu người bệnh nên có tác dụng chống lây lan.

Cơ  chế  tác  dụng  của  primaquin  chưa  rõ  ràng.  Có  thể  các  chất  trung  gian  của primaquin  (quinolin-  quinin)  tác  động  như  những  chất  oxy  hóa,  gây  tan  máu  và methemoglobin.

3.2.2.  Dược động học

Primaquin hấp thu nhanh, sau khi uống 1-2  giờ thuốc đạt nồng độ tối đa trong máu, phân phối dễ vào các tổ chức. Chuyển hóa hoàn toàn ở gan. Thải trừ nhanh qua nước tiểu sau 24 giờ. Thời gian bán thải 3- 8 giờ. Carboxyprimaquin (chất chuyển hóa chính của primaquin) có nồng độ trong huyết tương cao hơn nhiều so  với chất mẹ vì được tích lũy và thải trừ chậm (thời gian bán thải 22- 30 giờ).

3.2.3.  Tác dụng không mong muốn

219 | P a g e

Với liều điều trị thuốc dung nạp tốt, tuy vậy bệnh nhân có thể bị đau bụng, khó chịu vùng thượng vị, đau đầu nếu uống primaquin lúc đói. Với liều cao hơn có thể gây buồn nôn và nôn.

Hiếm gặp các triệu chứng nặng như tăng huyết áp, loạn nhịp tim, mất bạch cầu hạt.

Độc tính thường gặp đối với primaquin là ức chế tuỷ xương, gây thiếu máu tan máu (hay  gặp  ở  người  thiếu  G6PD)  và  methemoglobin  (hay  xảy  ra  ở  người  thiếu  NADH bẩm sinh)

3.2.4.  Áp dụng điều trị

Chỉ định: điều trị sốt rét do P.vivax và P.ovale, thường dùng phối hợp với các thuốc diệt thể vô tính trong hồng cầu

- Điều trị cho cộng đồng để cắt  đường lan truyền của  ký sinh trùng sốt rét, đặc biệt

P.falciparum kháng cloroquin.

Chống chỉ định:

Không  dùng  primaquin  cho  người  có  bệnh  ở  tuỷ  xương,  bệnh  gan,  tiền  sử  có  giảm bạch cầu hạt, methemoglobin, phụ nữ có thai, trẻ em dưới 3 tuổi.

Trong  quá  trình  điều  trị,  phải  ngừng  thuốc  ngay  khi  có  các  dấu  hiệu  tan  máu  hoặc methemoglobin.

Liều lượng:

Uống 0,5 mg primaquin base/ kg/ ngày

Điều trị sốt rét do P.vivax và P.ovale: uống 5 ngày liền để tránh tái phát.

Diệt giao bào của P.falciparum: uống 1 ngày

3.2.5.  Tương tác thuốc

Primaquin làm tăng thời gian bán thải của antipyrin khi dùng phối hợp.

4. KÝ SINH TRÙNG KHÁNG THUỐC

Ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc là vấn đề hết sức nghiêm trọng. Trong những thập kỷ  gần  đây  có  sự  gia  tăng  nhanh  chóng  và  sự  lan  rộng  ký  sinh  trùng P.falciparum kháng lại  các  thuốc  sốt  rét  hiện  có,  chủ  yếu  là  sử  dụng cho  phòng  bệnh,  từ  điều  trị không đúng phác đồ, hoặc dùng không đủ liều...

4.1. Định nghĩa

Theo WHO, kháng thuốc là “khả năng một chủng ký sinh trùng có thể sống sót và phát triển  mặc dù bệnh nhân đã được điều trị và hấp thu một lượng thuốc, hoặc chính xác trong máu bệnh nhân đã có nồng độ thuốc mà trước đây vẫn ngăn cản và diệt được ký sinh trùng số rét đó”. Sự kháng như vậy có thể là tương đối (với liều lượng cao hơn mà vật chủ dung nạp được vẫn diệt được ký sinh trùng) hoặc kháng hoàn toàn (với liều lượng tối đa mà vật chủ dung nạp được nhưng không tác động vào ký sinh trùng). Kháng thuốc sốt rét có thể được chia làm hai nhóm:

- Đề kháng tự nhiên: Ký sinh trùng đã có tính kháng từ trước khi tiếp xúc với thuốc, do gen của ký sinh trùng biến dị tự nhiên, tính kháng thuốc được di truyền qua trung gian nhiễm  sắc  thể.  Ký  sinh  trùng  có  thể  kháng  chéo  như P.falciparum kháng  cloroquin cũng có thể kháng với amodiaquin.

- Đề kháng mắc phải: Ký sinh trùng nhạy cảm với thuốc, sau một thời gian tiếp xúc, trở thành không nhạy cảm nữa, do đột biến ở nhiễm sắc thể, tiếp nhận gen đề kháng từ bên ngoài qua plasmid hoặc transposon (gen nhẩy) của ký sinh trùng.

4.2. Cơ chế kháng thuốc

Cho đến nay chưa có một giải thích hoàn toàn sáng tỏ về cơ chế kháng thuốc của ký sinh trùng sốt rét, có một số giả thuyết như sau:

4.2.1. Ký sinh trùng kháng cloroquin

- Do FPIX có ái lực yếu  với cloroquin, nên cloroquin không tạo được phức “FPIX -cloroquin”, vì vậy thuốc không hủy được màng và diệt ký sinh trùng.

- Ở chủng ký sinh trùng kháng cloroquin “protein gắn heme” (hemin-binding-protein), tăng số lượng và ái lực với FPIX, protein này sẽ cạnh tranh với cloroquin để tạo phức với FPIX, làm mất tác dụng của cloroquin.

- P.falciparum có thể có 2 gen mă hóa chất vận chuyển đa kháng thuốc MDR (multi drug resistant) là Pfmdr 1 và Pfmdr 2, gen này làm tăng sự vận chuyển P-glycoprotein quá  mức  trên  màng  và  gây  tăng thải  trừ  cloroquin.  Pfmdr  1  có  trong chủng  ký  sinh trùng kháng với mefloquin, halofantrin nhưng không tăng trong chủng ký sinh trùng kháng cloroquin.

4.2.2. Ký sinh trùng kháng fansidar

Giống như cơ chế vi khuẩn kháng bactrim.

- Ký sinh trùng tăng tổng hợp PABA, tăng sản xuất dihydrosynthetase.

- Giảm tính thấm với sulfonamid và pyrimethamin.

5. NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT

- Điều trị sớm: điều trị càng sớm càng tốt, ngay sau khi các triệu chứng bệnh xuất hiện (trẻ em trong vòng 12 giờ, người lớn trong vòng 24 giờ).

- Điều trị đúng thuốc, đủ liều, đủ thời gian  (theo đúng phác đồ). Phải đảm bảo bệnh nhân uống được và uống đủ liều thuốc cần thiết.

- Theo dõi chặt chẽ kết quả điều trị để có biện pháp xử lý kịp thời và thích hợp.

CÂU HỎI TỰ LƯỢNG GIÁ

1.  Trình bày chu kỳ của ký sinh trùng sốt rét và vị trí tác dụng của các thuốc  chống sốt rét.

2.  Trình  bày  tác  dụng,  cơ  chế  tác  dụng,  tác  dụng  không  mong  muốn  và  áp dụng điều trị của Cloroquin.

3.  Trình  bày  tác  dụng,  tác  dụng  không  mong  muốn  và  áp  dụng  điều  trị  của quinin.

4.  Trình bày tác dụng, cơ chế tác dụng và áp dụng điều trị của Fansidar.

5.  Trình  bày  tác  dụng,  tác  dụng  không  mong  muốn  và  áp  dụng  điều  trị  của Mefloquin.

6.  Trình  bày  tác  dụng,  tác  dụng  không  mong  muốn  và  áp  dụng  điều  trị  của artemisinin.

7.  Trình  bày  tác  dụng,  tác  dụng  không  mong  muốn  và  áp  dụng  điều  trị  của primaquin.

8.  Trình  bày  tác  dụng,  tác  dụng  không  mong  muốn  và  áp  dụng  điều  trị  của halofantrin.

9.  Phân tích nguyên nhân kháng thuốc của ký sinh trùng sốt rét.