Nguyễn Hoằng Dụ vào thành cướp phá nhưng cuối cùng cũng không báo được thù cho Tương Dực Đế. Vì vậy ông bực bội rời Thăng Long về phía nam. Lúc đó, Trịnh Duy Sản cùng các đại thần trong triều lập Lê Y làm tân hoàng. Do vua còn nhỏ tuổi, Duy Sản nhiếp chính cùng các đại thần khác phò tá. Nhân lúc kinh thành trống trải, quân phòng thủ cũng theo Hoằng Dụ đi mất, Trần Cảo vượt sông tấn công vào kinh thành. Trịnh Duy Sản mất đi phần lớn quân lực không thể chống lại đạo quân của Trần Cảo nên đưa Lê Y trên xa giá nhà vua bỏ chạy về thành Tây Đô (Thanh Hóa).

Trên chiếc xe rồng, Trịnh Duy Sản cùng Lê Y ngồi đối diện nhau. Dáng vẻ của họ Trình đầy nghiêm nghị và đăm chiêu. Ông ta mở lời với Lê Y:

- Bệ hạ chớ có hoang mang. Linh Ẩn Vương(1) không may qua đời. Tình thế trong cung rối ren mà còn có lũ giặc ngoài thế lớn. Thần đưa bệ hạ rời kinh cũng là do thời thế ép buộc. Mong người đừng để bụng. Mục tiêu lớn nhất bây giờ là dành lại Thăng Long. Bệ hạ hiểu cho thần chứ!

Lê Y nhìn về phía của Trịnh Duy Sản, mắt hơi chầm chậm, cậu thiếu niên lúc này trông Sản giống như một con cáo già. Hai mắt dừng lại, cậu tiếp lời:

- Sao ta có thể trách ngươi được chứ!

- Nhờ người đưa ta lên ngôi cũng nhờ người đưa ta khỏi vùng chiến loạn. Trung thần như vậy... còn gì so được.

Trịnh Duy Sản ý cười, tiếp lời vị hoàng đế trẻ tuổi:

- Bệ hạ đã hiểu được như vậy, thần cũng thấy nhẹ lòng.

Chiếc xe tiếp tục lăn bánh tiến về phía thành Tây Đô. Đến nơi, Trịnh Duy Sản mượn danh vua xuống hịch Cần Vương, huy động quân các trấn tấn công dành lại kinh thành. Lê Y xuống chiếu cho Sản toàn quyền thống lĩnh các quân thuỷ bộ để tiêu diệt "giặc Cảo".

Trần Cảo sau khi chiếm được Thăng Long, thì cho binh lính cướp phá kinh thành. Mình thì vào cung khuyết tự xưng làm Thiên Ứng Đế. Thái sư Lê Quảng Độ nghe tin sợ hãi đầu hàng Trần Cảo nên được giao quản lý việc chính sự cho đám loạn quân. Thành Thăng Long được cho canh phòng để chuẩn bị trước cuộc tấn công của quân triều đình.

Được hịch cần vương quân binh từ các phủ trấn xung quanh xứ Thanh tụ tập lại và tiến công về kinh thành. Lúc này, con nuôi của Trinh Duy Sản là Trần Chân tụ tập lính tráng trong nhà và các làng được hơn 5000 quân. Đóng quân tại làng Hoàng Hoa phía nam kinh thành chuẩn bị thời cơ để tấn công vào kinh dành lại chính quyền.

Trần Cảo nghe được tin liền sai phó tướng Phan Ất dẫn một vạn quân tiến đánh Trần Chân. Trần Chân nghe được địch đang đến thì dẫn quân ra đón đánh. Hai bên gặp nhau, quân của Phan Ất sử dụng súng hỏa mai và thương nhất tề xông lên áp chế quân của Chân.

Tiếng súng vang trời, Chân trên con chiến mã chạy xông lên chém được ba bốn tên địch, máu đỏ cả chiến trường. Đánh giằng co hồi lâu quân của Chân dần bị áp chế, khí giời đều hết cả, phải dùng đến miểng sành, miểng sứ hay bất cứ thứ gì có thể gây sát thương để đánh vào quân của Ất. Một viên đạn hỏa mai sượt qua mặt của Chân, miệng ông rách ra một khúc, máu chảy đẫm cả bộ giáp trụ. Tình thế rối như tơ vò, Chân thấy không chống nỗi nữa liền nâng thương ra lệnh rút lui về phía chợ Hoàng Hoa. Quân của Ất đuổi theo đến hơn nữa đường nhưng không ngăn Chân lại được.

Lúc này quân từ các phủ dưới ngọn cờ của Lê Y đã tập trung tại Đông Kinh. Binh lính khắp nơi vây quanh tòa thành, bốn mặt đều là quan quân. Các tướng vây thành có Trịnh Hy, Lê Sạn, Lê Dực, Trương Huyền Linh tổng binh lên đến mấy vạn người. Trần Cảo thấy quân triều đình đông đảo liền sai quân lính lên trên gác lâu của thành, dùng súng hỏa mai cũng như các loại hỏa khí khác bắn xuống để áp chế quân triều đình. Tiếng thần công cũng như hỏa khí ầm ầm giống như sét đánh, quân triều đình xông lên mãnh liệt nhưng khó lòng chiếm được kinh thành. Trời dần về chiều, quanh tòa thành là ngổn ngang những xác người, mùi thuốc súng cũng như các viên đạn thần công vỡ vụn.

Thấy không công được thành từ mặt Đông Nam. Trịnh Duy Sản tái tấn công từ phía Tây kinh thành. Cùng lúc đó cánh quân của Nguyễn Hoằng Dụ tấn công thúc lên từ phía Nam. Quân Trần Cảo tác chiến lâu nên dần núng thế, hắn cảm thấy giữ không được Thăng Long nên ban đêm đã dẫn quân phá vòng vây chạy về Trâu Sơn cố thủ. Quân Triều đình đại thắng và chiếm lại được kinh thành.

Sau khi quân triều đình thắng trận, Lê Y được đưa tới xã Thanh Đàm. Hôm sau nhà vua được Lương Văn hầu Nguyễn Thì Ung cùng văn thần Đỗ Nhạc rước về kinh. Lê Y chính thức khôi phục ngôi báu nhà Lê, ban chiếu đại xá, đặt niên hiệu là Quang Thiệu. Các quân tướng theo hầu đều được bạn thưởng rất hậu.

Tháng 8 năm 1516, quan quân bắt được thuộc tướng của Trần Cảo là Phan Ất ở huyện Đông Triều, đóng cũi giải về Kinh sư. Chiêu Tông sai chém ở phường Đông Hà. Người dân nhìn thấy thì bàn tán xôn xao. Hôm ấy, trời đổ cơn mưa tầm tã máu trôi đỏ khắp một phường và là mình chứng cho việc quyền lực của đế vương đã trở lại.

Quang Thiệu đế phong Trịnh Duy Sản làm Tiết chế các dinh quân thủy, quân bộ, Thiêm đô Ngự sử Phạm Khiêm Bính làm Tán lý quân vụ đem quân bình định vùng Hải Dương. Trịnh Tuy cùng An Mỹ hầu Lại Thúc Mậu, Lực sĩ Đàm Cử đi tuần xứ Kinh Bắc.

Đến tháng 11 âm lịch, Quang Thiệu đế sai Trịnh Duy Sản, Nguyễn Hoằng Dụ hợp sức với Minh Vũ hầu Trịnh Củng, Quảng Phúc bá Nguyễn Khắc Nhượng đánh Trần Cảo ở chùa Sùng Nghiêm (Chí Linh, Hải Dương). Hai bên đụng độ nhau ở xã Nam Giản.

Không khí ngút trời, gió lớn nổi lên thổi bụi bay phần phật. Hai bên giao chiến với nhau nhiều ngày, quân triều đình càng đánh càng mỏi mệt. Trịnh Duy Sản viết một bài Hịch để nâng cao tinh thần binh sĩ quyết đánh trậm sống mái cuối cùng với Trần Cảo. Bài hịch mang theo tinh thần quyết chiến đến cùng, lời lẽ hùng hồn làm cho quân lính ý chí kiên cường hơn hẳn.

Trần Cảo cho người ra khiêu chiến, Trịnh Duy Sản ngay lập tức cưỡi chiến mã ra tiên phong tấn công vào trại địch. Không ngờ, ông bị lọt vào ở phục kích của Trần Cảo giống như Phùng Trấn năm xưa. Quân của Trần Cảo bao vây tiêu diệt quân triều đình rồi bắt sống ông mang về Vạn Kiếp xử tử. Đầu của ông bị bêu lên giữa thành để cho dân chúng xem mà đánh giá.

Sau lại có thơ khen chê thế này:

"Anh hùng hay là kẻ kiêu hùng
Nhìn thấy thế thời phải dấn thân
Tay thì thí nghịch, tay đánh giặc
Trăm năm ai oán tiếng nghịch thần"

Quân của Trần Cảo thừa thắng xông lên áp sát dinh Bồ Đề, uy hiếp Đông Kinh lần hai. Vua Quang Thiệu sai Trần Chân đem vài nghìn quân vượt sông, chưa đầy mười ngày đã dẹp tan quân Trần Cảo. Quân Trần Cảo đại bại phải chạy ra Lạng Nguyên, lấy sông Cầu làm ranh giới và không dám tiến công nữa.
Nạn Trần Cảo về cơ bản đã được dẹp xong nhưng từ đây những thế lực công thần trong triều lại bắt đầu nhũng loạn trước mặt vị vua mới chỉ có 11 tuổi. Trong triều hình thành các tập đoàn quân phiệt lớn đe dọa và chia cắt hoàng
quyền. Hoàng đế lúc nay tuy thực quyền vẫn còn nhưng đã một phần bị chi phối bởi các mưu đồ bí ẩn chốn nội đô.

Trong triều hình thành ba thế lực lớn vốn là quyền lực chia cắt từ tay Trịnh Duy Sản đã qua đời là Trần Chân, Nguyễn Hoằng Dụ và Trịnh Tuy. Trịnh Tuy và Nguyễn Hoằng Dụ sau khi đuổi Trần Cảo ra xa, thì trở về kinh thành. Nghe lời gièm pha của các quan chức khác trong triều nên đâm ra ghét nhau. Hoằng Dụ bày quân ở phường Đông Hà, Tuy cũng xếp quân ngoài thành Đại La. Khoa quan tâu việc này với vua. Hoàng đế đem chuyện Liêm Pha và Lạn Tương Như, Giả Phục và Khấu Tuân để dụ họ giảng hòa, nhưng không được.

Người cùng họ với Tuy là Trịnh Duy Đại cùng chú của Hoằng Dụ là Nguyễn Văn Lự hẹn nhau cùng vào gặp vua Quang Thiệu để hòa giải hai họ. Khi đến trước điện, Văn Lự bất ngờ lấy tờ sớ bí mật trong tay áo đưa ra, tâu với vua rằng:

- Trịnh Tuy cùng Trịnh Duy Đại bàn mưu với nhau lập Nguyễn Tùng là con Nguyễn Trinh làm ngụy chúa, định làm việc bạo nghịch lớn.

Quang Thiệu Đế bèn sai bắt Duy Đại cùng các tướng thuộc hạ do Trịnh Bá Quát đứng đầu đem chém. Sau đó ông sai bêu đầu Duy Đại ra ngoài cửa dinh tướng Trần Chân. Lúc này hai quân của Trinh Tuy và Nguyễn Hoằng Dụ đang dàn quân chuẩn bị xảy ra đại chiến ngay trước cung khuyết.