Năm 1543 nhắc lại liên minh gia tộc Ouchi, Mori, Watanabe bị gia tộc Amago đánh bại, liên quân tan rã, mạnh ai nấy chạy. Trong lúc lãnh chúa Ouchi Yoshitaka tháo chạy, lãnh chúa Mori Motonari gặp nhiều nguy hiểm đến nỗi tưởng chừng đã phải bỏ mạng, may có bộ tướng là Watanabe Kayou hy sinh ở lại chiến đấu đến cùng với quân Amago truy kích rồi tử trận. Nhờ vậy mà Mori Motonari thoát được nguy hiểm, trở về Aki an toàn. Nhưng trận này đã khiến tầm ảnh hưởng của cả họ Ouchi và họ Amago trong xứ Aki bị suy yếu, Mori Motonari bắt đầu nghĩ đến chuyện thoát khỏi thân phận một lãnh chúa nhỏ ở địa phương. Ouchi Yoshitaka rút lui khỏi chiến trận thì vui chơi ở Yamaguchi, tỉnh Suo. Hải quân gia tộc Ouchi lần ba tiến đánh đảo Omishima (phía bắc tỉnh Iyo). Nữ lãnh chúa đảo này là Ohori Tsuruhime cùng hôn thê đưa hải quân Ohori chống trả. Tuy nhiên hôn thê của Ohori Tsuruhime bị giết tại trận. Nữ lãnh chúa Ohori Tsuruhime nói rằng: "Khi đại dương của Omishima làm chứng nhân cho tôi, tình yêu của tôi sẽ được khắc ghi bởi tên tôi". Ohori Tsuruhime cũng nhảy xuống biển tự vẫn. Năm đó cô ấy 17 tuổi. Ở Rizen-ji, có một người tên là Nagao Kagetora bất ngờ gặp Usami Sadamitsu và một số người quen của người cha quá cố của mình là Nagao Tamekage. Họ thúc giục vị thanh niên trẻ tuổi của gia tộc Nagao này đi đến lãnh địa của Nagao (tỉnh Echigo) và thách thức quyền thống trị của người anh trai Nagao Harukage. Bấy giờ lãnh chúa Nagao Harukage không được lòng người, và sự thất bại của ông ta trong việc áp đặt quyền kiểm soát lên những gia đình kokujin đầy quyền lực đã khiến cho lãnh địa của mình bị chia cắt. Ban đầu, Nagao Kagetora miễn cưỡng chống lại chính anh trai mình, nhưng cuối cùng, ông bị thuyết phục vì sự tồn vong của tỉnh Echigo. Nagao Kagetora quyết tâm dẫn người của mình tuyên chiến với lãnh chúa Nagao Harukage. Lãnh chúa Oi Sadataka đưa quân trợ giúp cho Nagao Kagetora giao tranh với Nagao Harukage.Cùng thời điểm đó, lãnh chúa Takeda Harunobu sau khi chiếm nhiều vùng đất ở tỉnh Shinano, lại tiếp tục đưa quân bao vây thành Nagakubo của gia tộc Oi, vì lãnh chúa Oi Sadataka bỏ Takeda Harunobu mà theo Nagao Kagetora. Không bao lâu sau, thành Nagakubo thất thủ, lãnh chúa Oi Sadataka bị Takeda Harunobu bắt và bị giết. Gia tộc Irikiin là chư hầu của gia tộc Shimazu và lãnh chúa gia tộc đó là Irikiin Shigetomo là anh vợ của lãnh chúa Shimazu Takahisa. Tuy nhiên mối quan hệ bắt đầu xấu đi khi những tin đồn lan truyền rằng Irikiin Shigetomo âm mưu một cuộc nổi loạn chống lại Shimazu Takahisa. Chú của lãnh chúa Matsudaira Hirotada là Matsudaira Nobutaka nổi loạn và gia nhập lãnh chúa Oda Nobuhide. Lãnh chúa vùng Osumi là Nejime Shigetake đưa binh tấn công lãnh chúa Tanegashima Shigetoki trên đảo Yakushima. Lãnh chúa Tanegashima Shigetoki chạy ra đảo Tanegashima. Quân đội gia tộc Tanegashima sau đó chiếm lại đảo Yakushima từ Nejime Shigetake. Lãnh chúa Otomo Yoshiaki chiếm Higo của gia tộc Kikuchi. Tướng Akahoshi Chikaie của gia tộc Otomo giao tranh với tướng Kumabe Chikanaga gia tộc Kikuchi. Akahoshi Chikaie bị Kumabe Chikanaga giết. Hosokawa Ujitsuna đưa binh tấn công Hosokawa Harumoto nhằm trả thù cho cha là Hosokawa Takakuni. Hosokawa Ujitsuna bại trận đầu. Miyoshi Nagayoshi phản lại Hosokawa Harumoto, giúp Hosokawa Ujitsuna chống Hosokawa Harumoto. Cũng trong năm này, tàu của người Bồ Đào Nha trôi dạt vào bờ Nhật Bản tại Tanegashima, và súng hỏa mai lần đầu tiên được đưa vào Nhật Bản.Năm 1544 lãnh chúa Oda Nobuhide xâm lược tỉnh Mino của lãnh chúa Saito Dosan. Em của Oda Nobuhide là Oda Nobuyasu bị giết khi quân Saito Dosan tập kích vào ban đêm. Oda Nobuhide rút binh về tỉnh Owari. Lãnh chúa Mori Motonari cho con trai thứ ba là Mori Tokujumaru đến làm con nuôi cho gia tộc Kobayakawa ở Takehara. Họ này nổi tiếng với lực lượng thủy quân hùng mạnh. Vì vậy mà sau này Mori Tokujumaru đổi sang họ Kobayakawa, lấy tên Takakage. Cùng năm, nhân cơ hội lãnh chúa Amago Haruhisa viễn chinh, đánh họ Miyoshi ở xứ Bingo, lãnh chúa Mori Motonari đã phái tướng Kodama Naritada và Fukubara Sadatoshi tiến đánh gia tộc Amago nhưng thất bại. Lãnh chúa nhỏ Suwa Yorishige đã hàng lãnh chúa Takeda Harunobu năm 1542, bị Takeda Harunobu buộc tự tử ở tỉnh Kai dù trước đó ông hứa là tha mạng cho Suwa Yorishige và em trai. Một người cùng họ là Suwa Yoritada lên kế thừa gia tộc Suwa dưới trướng Takeda Harunobu. Sau đó Takeda Harunobu lại còn cưới cả con gái của Suwa Yorishige, bất chấp đó là cháu ruột của mình (vì em gái Takeda Harunobu đã gả cho Suwa Yorishige), một đòn chính trị với gia tộc Suwa hoặc một biểu hiện tính háo sắc của Harunobu. Một cuộc nổi dậy chống lại Takeda Harunobu khiến ông sai em là Takeda Nobushige đi trấn áp.Lãnh chúa Takeda Harunobu dưỡng quân thời gian rồi lại đưa quân đi đánh chiếm pháo đài Kojinyama của gia tộc Tozawa. Lãnh chúa Tozawa Yorichika bại trận trước quân Takeda. Danh tiếng Sanada Yukitaka ở gia tộc Nagato khiến lãnh chúa Takeda Harunobu cho mời về phục vụ gia tộc mình. Lãnh chúa Irikiin Shigetomo mất, lãnh chúa Shimazu Takahisa lập tức tấn công lâu đài Koriyama của gia tộc Irikiin. Lãnh chúa mới là Irikiin Shigetsugu bại trận trước quân Shimazu và xin quy thuận gia tộc Shimazu. Lãnh chúa Kikuchi Yuriko chiếm thành Kumamoto của nhà Otomo. Quân Otomo do tướng Kumabe Chikanaga chỉ huy đến bao vây lại thành Kumamoto, tướng Akahoshi Chikaie của gia tộc Kikuchi chống giữ với quân Otomo. Kết cục, tướng Akahoshi Chikaie tử trận, quân Otomo tái chiếm thành Kumamoto.Lãnh chúa Imagawa Yoshimoto thấy địa phận của mình ở gần hai gia tộc Hojo và Takeda, cùng với việc hai lãnh chúa Hojo Ujiyasu và Takeda Harunobu ngày càng mở rộng lãnh thổ, càng mạnh thì càng sợ. Lãnh chúa Takeda Harunobu đưa binh tiến vào tỉnh Suruga của gia tộc Imagawa. Imagawa Yoshimoto lập tức ký hiệp ước và liên minh với hai gia tộc Hōjō và Takeda. Lãnh chúa Tsutsui Junsho dẫn 10000 quân tấn công lâu đài Koyagyu tỉnh Yamato của gia tộc Yagyu. Lúc đầu gia tộc Yagyu bị đánh bất ngờ nhưng sau đó lãnh chúa Yagyu Ietoshi tập hợp binh mã phòng thủ.Năm 1545 gia tộc Hojo đánh bại hai nhánh gia tộc Uesugi trong những cuộc giao tranh lẻ tẻ, lãnh chúa Hōjō Ujiyasu cố khôi phục lại quyền hành của gia tộc. Lãnh chúa nhỏ Azai Sukemasa lao vào một cuộc đấu tranh không ngừng chống lại lãnh chúa nhỏ Rokkaku Sadayori. Azai Sukemasa đã hoàn toàn bại trận và buộc phải rút lui về Echizen, nhưng ông duy trì sự độc lập của mình nhờ sự giúp đỡ của gia tộc Asakura. Có được hiệp ước với gia tộc Imagawa và Hojo, lãnh chúa Takeda Harunobu thân chinh đi đánh chiếm lâu đài Takato, đánh bại lãnh chúa Takato Yoritsugu. Hai lãnh chúa Ogasawara Nagatoki và Tozawa Yorichika đưa binh chi viện cho lâu đài Takato, bị Takeda Harunobu đánh bại nốt. Kế đó, Takeda Harunobu còn đánh chiếm pháo đài Ryugasaki của tỉnh Shinano, giết chết Yoshinaga Mitoyoshi. Lãnh chúa Hatakeyama Tanenaga mất, con là Hatakeyama Haruhiro kế vị. Nghe tin đó, Hatakeyama Masakuni làm binh biến lật đổ lãnh chúa Hatakeyama Haruhiro, tự lập làm lãnh chúa ở tỉnh Kawachi. Tại triều đình, Ichijo Fusamichi được Thiên Hoàng phong làm Nhiếp chính thay cho Nhiếp chính Takatsukasa Tadafuyu. Tháng 9 lãnh chúa Matsudaira Hirotada nỗ lực tấn công lâu đài Yasuyoshi tỉnh Mikawa đang bị quân Oda trấn giữ. Lãnh chúa Oda Nobuhide đưa binh đánh bại Matsudaira Hirotada. Tháng 10, lãnh chúa Uesugi Tomosada liên minh với Ashikaga Haruuji và lãnh chúa Uesugi Norimasa của Yamauchi đưa 85000 quân đánh lâu đài Kawagoe tỉnh Musashi do tướng Hojo là Hojo Tsunanari trấn giữ với chỉ 3000 quân. Hojo Tsunanari nỗ lực chống lại những cuộc tấn công của quân bao vây. Cuộc bao vây kéo dài đến tháng 5 năm 1546, lãnh chúa Hojo Ujiyasu dẫn 8000 quân đến giải vây cho em trai mình là Hojo Tsunanari đang bị khoảng 85000 quân Uesugi-Ashikaga bao vây ở lâu đài Kawagoe tỉnh Musashi. Một binh sĩ Hojo được gửi lẻn qua doanh trại của quân Uesugi-Ashikaga vào lâu đài Kawagoe để thông báo cho Hojo Tsunanari và quân giữ lâu đài rằng quân chi viện đã đến. Mặc dù chênh lệch về số lượng, những gián điệp ninja đã thông báo cho Hojo Ujiyasu rằng quân Uesugi-Ashikaga, đặc biệt là Ashikaga Haruuji, đã nới lỏng sự cảnh giác của họ do họ tự tin chắc chắn sẽ chiếm được lâu đài Kawagoe. Quân Hojo thử một chiến thuật liều lĩnh, tiến hành một cuộc tấn công vào ban đêm vào quân Uesugi-Ashikaga bằng sự kết hợp giữa 8000 quân chi viện và khoảng 3000 quân giữ lâu đài Kawagoe. Theo phong tục của chiến trường, các samurai được lệnh phải để lại bất kỳ áo giáp nặng có thể làm chậm cuộc tiến binh và có thể tiết lộ vị trí của họ, và không bận tâm đến việc lấy đầu của kẻ thù của họ. Điều này sẽ phủ nhận sự tôn vinh của các samurai, vì thành công của họ không được biết đến hoặc không được ghi lại, nhưng sự trung thành mãnh liệt của các samurai Hojo đã khiến họ tuân theo những lệnh này. Chiến thuật của quân Hojo này đã thành công và quân Hojo giải vây được cuộc bao vây này. Cuộc bao vây lâu đài Kawagoe của gia tộc Hojo của Uesugi Tomosada và Uesugi Norimasa thất bại. Lãnh chúa Uesugi Tomosada đã bị giết trong trận chiến đó, và các nỗ lực để lấy lại lâu đài cho nhà Uesugi đã thất bại. Với cái chết của Uesugi Tomosada, nhánh Ōgigayatsu đã kết thúc. Uesugi Norimasa, trở thành thành chủ của lâu đài Hirai. Lãnh chúa Hojo Ujiyasu dẫn binh đi chiếm các tỉnh Musashi, Shimosa và Kazusa.Nghe tin đó, lãnh chúa Takeda Harunobu sai tướng Itagaki Nobukata dẫn quân giao tranh với quân của lãnh chúa Uesugi Norimasa tại trận Usui Toge. Quân Uesugi bại trận.Nhân đà thắng lợi, Takeda Harunobu tiếp tục đánh chiếm pháo đài Uchiyama ở tỉnh Shinano. Quân Takeda tiến đến đồng bằng Odaihara, lại gặp quân của lãnh chúa Uesugi Norimasa. Quân Takeda dũng mãnh thiện chiến nhanh chóng đánh bại quân Uesugi, rồi đưa quân vây lâu đài Shika. Ngài Shogun của Mạc phủ Ashikaga là Ashikaga Yoshiharu không tranh đấu lại Hosokawa Harumoto nên đến tỉnh Omi nhường chức Shogun lại cho con là Ashikaga Yoshiteru lên thay tại đây. Lãnh chúa Arima Haruzumi chiếm lâu đài Mizugae của lãnh chúa Ryuzoji Iekane. Sau đó Ryuzoji Iekane dẫn binh chiếm lại lâu đài Mizugae. Sau đó, lãnh chúa Arima Haruzumi lại đụng độ với nhiều gia tộc ở tỉnh Hizen là Goto, Hirai, Matsuura, Omura, Saigo, và Taku. Lãnh chúa Hosokawa Harumoto đánh bại lãnh chúa Kizawa Nagamasa tại Takaida. Lãnh chúa tỉnh Izumo là Amago Haruhisa mang binh đánh chiếm đảo Oki. Tướng Amago là Amago Kunihisa mang binh giao chiến với Takeda Kuninobu ở Hashizugawa tỉnh Inaba. Con của Amago Kunihisa là Amago Toyohisa tử trận.Năm 1547 quân Takeda vây lâu đài Shika lâu ngày, thủ thành là Kasahara Kiyoshige mở cửa đầu hàng quân Takeda. Lâu đài Shika vào tay Takeda Harunobu. Takeda Harunobu sai tướng Akiyama Nobutomo dẫn binh chiếm được tỉnh Ina. Bấy giờ Mori Motonari bắt đầu nghĩ đến chuyện thao túng nhà Kikkawa, họ vợ của mình. Lúc này quan hệ giữa Kikkawa Tsuneyo và các trọng thần cũng như các gia thần mới gia nhập trở nên đối lập gay gắt, tình hình trong tộc không thể kiểm soát được. Mori Motonari cho con trai thứ hai của mình là Mori Shonojiro (cháu ngoại của Kikkawa Okitsune) làm dưỡng tử nhà Kikkawa (sau này được lấy tên là Kikkawa Motoharu), ép buộc đương chủ gia tộc Kikkawa là Kikkawa Okitsune phải ẩn cư. Kikkawa Tsuneyo lên lãnh đạo gia tộc Kikkawa.Lãnh chúa Matsudaira Hirotada nỗ lực đánh đuổi quân Oda khỏi tỉnh Mikawa nhưng thất bại. Lãnh chúa Oda Nobuhide còn đưa binh đi tấn công lâu đài Inabayama tỉnh Mino của lãnh chúa Saito Dosan. Quân Oda nỗ lực công phá lâu đài nhưng lâu đài vẫn trụ vững. Sau đó, lãnh chúa Toki Yorinari liên minh với lãnh chúa Oda Nobuhide đánh gia tộc Saito, tuy nhiên họ bị lãnh chúa Saito Dosan đánh bại trong trận Kanōguchi. Lãnh chúa Oda Nobuhide đưa binh vây lâu đài Ogaki của gia tộc Saito nhưng không hạ được. Quân Saito dũng mãnh đánh đuổi hết quân Oda ra khỏi tỉnh Mino. Lãnh chúa Oda Nobuhide lại đưa binh vây lâu đài Furuwatari của gia tộc Saito và cũng không hạ được. Tướng Oda là Oda Nobunaga đưa binh chi viện cho quân Oda ở tỉnh Mikawa đang bị lãnh chúa Matsudaira Hirotada tấn công.Trong một chuỗi những trận đánh giữa hai anh em là Nagao Kagetora và lãnh chúa Nagao Harukage, Nagao Kagetora thành công trong việc giành quyền đứng đầu dòng họ Nagao. Lãnh chúa Nagao Harukage thất bại, thoái vị. Mặc dầu quyền lực của Nagao Kagetora trong gia đình Nagao là cao nhất, nhưng rất nhiều người ở Echigo vẫn độc lập khỏi sự quyền lực của vị chúa trẻ này. Nagao Kagetora ngay lập tức bắt tay vào việc củng cố quyền lực trong lãnh địa của mình, nhưng những cố gắng này gặp phải một vấn đề khác đang đến. Lãnh chúa tỉnh Izumo là Amago Haruhisa đánh chiếm một phần tỉnh Mimasaka.Năm 1548 lãnh chúa Oda Nobuhide tiến đánh tỉnh Mikawa, đánh chiếm lâu đài Okazaki của gia tộc Matsudaira. Lãnh chúa Matsudaira Hirotada ngay sau đó nỗ lực chiếm lại lâu đài Anjo từ tay lãnh chúa Oda Nobuhide nhưng không thành. Matsudaira Hirotada liên minh với lãnh chúa Imagawa Yoshimoto cùng dẫn quân đánh bại lãnh chúa Oda Nobuhide trong trận Azukizaka lần 2 và tiếp tục mở rộng lãnh thổ cho gia tộc Imagawa. Thấy quân Oda vẫn còn ở tỉnh Mikawa, lãnh chúa Matsudaira Hirotada cầu cứu lãnh chúa Imagawa Yoshimoto, người đứng đầu gia tộc Imagawa, để đẩy lui quân xâm lược. Imagawa Yoshimoto đồng ý trợ giúp với điều kiện Matsudaira Hirotada phải gửi con trai mình là Matsudaira Takechiyo đến Sumpu làm con tin. Matsudaira Hirotada đồng ý. Lãnh chúa Oda Nobuhide biết được thỏa thuận này nên đã cho người (vốn là tướng cũ của gia tộc Matsudaira) bắt cóc Matsudaira Takechiyo khi cậu bé này cùng đoàn tùy tùng đang trên đường đến Sumpu, lúc đó Matsudaira Takechiyo mới 6 tuổi. Lãnh chúa Oda Nobuhide đe dọa xử tử Matsudaira Takechiyo trừ phi cha cậu cắt đứt mọi liên hệ với gia tộc Imagawa. Nhận được tin đó, tuy rất buồn nhưng lãnh chúa Matsudaira Hirotada gửi thư trả lời Oda Nobuhide rằng ông sẵn sàng hy sinh con trai của mình để thể hiện sự nghiêm túc trong hiệp ước với nhà Imagawa. Bất chấp lời từ chối này, lãnh chúa Oda Nobuhide không giết Matsudaira Takechiyo, mà giữ cậu bé này tại đền Manshoji ở Nagoya. Tại tỉnh Shinano, quân đội của gia tộc Murakami chặn đường tiến quân của quân Takeda. Hai bên có đụng độ giao tranh vài trận nhưng phần thắng thuộc về quân Takeda. Sau những chiến thắng nhỏ trước quân Murakami, tướng của Takeda là Itagaki Nobukata mãn nguyện với chiến thắng nên mở tiệc khao quân. Quân Murakami tập hợp lại, dùng đại pháo bắn mạnh vào quân Takeda và phản công, giết chết Itagaki Nobutaka và Amari Torayasu của Takeda. Nghe tin hai tướng tài của mình tử trận, lãnh chúa Takeda Harunobu nổi giận, định phái binh trả thù, nhưng ông nghĩ lại rồi dẫn quân đánh úp doanh trại của Ogasawara Nagatoki vào rạng sáng tại Shiojiritoge. Quân Takeda đại thắng. Ogasawara Nagatoki chạy về lâu đài Fukashi ở tỉnh Shinano và huấn luyện quân đội ở đây. Tại triều đình, Nijo Haruyoshi được Thiên Hoàng Go-Nara phong làm Nhiếp chính thay cho Ichijo Fusamichi. Lãnh chúa nhỏ Ikeda Nobumasa phản lại lãnh chúa Hosokawa Harumoto nên bị đánh bại, bị buộc tự tử. Sau đó, lãnh chúa Miyoshi Nagayoshi đánh bại lãnh chúa Ikeda Nagamasa (con của Ikeda Nobumasa). Ikeda Nagamasa quy thuận lãnh chúa Miyoshi Nagayoshi. Năm 1549 lúc này Oda Nobuhide mới chịu nghị hòa với Saito Dosan bằng việc cho Oda Nobunaga lấy con gái Saito Nohime. Có được ủng hộ của Saito Dōsan, Oda Nobuhide tập trung đối phó với gia tộc Matsudaira và gia tộc Imagawa. Quân Oda giao chiến với quân Matsudaira – Imagawa ở Kasugaihara tỉnh Mikawa. Quân Oda thắng trận. Lãnh chúa Hosokawa Ujitsuna cùng Miyoshi Nagayoshi đánh bại lãnh chúa Hosokawa Harumoto, đuổi Hosokawa Harumoto, Shogun là Ashikaga Yoshiteru và cả cha của Ashikaga Yoshiteru là Ashikaga Yoshiharu chạy khỏi Kyoto, đến tỉnh Omi. Hosokawa Ujitsuna tự lập làm lãnh chúa gia tộc Hosokawa. Lãnh chúa vùng Awa là Miyoshi Masanaga tham gia vào một trận đánh lớn chống lại người anh em họ của mình là lãnh chúa Miyoshi Nagayoshi. Miyoshi Masanaga tử trận. Đến tỉnh Omi, Hosokawa Harumoto liên minh với tướng gia tộc Rokkaku (ở tỉnh Omi) là Rokkaku Yoshikata giao tranh với Miyoshi Nagayoshi. Lãnh chúa tỉnh Tosa là Ichijo Fusamoto mất, em họ là Ichijo Kanesada 6 tuổi được đưa lên kế vị.Lãnh chúa Shimazu Takahisa đưa binh chiếm lâu đài Kajiki. Trong trận này, ông sử dụng súng hỏa mai của người Bồ Đào Nha mang đến vào năm 1543. Lãnh chúa Matsudaira Hirotada mất, con ông là Matsudaira Shigeyoshi lên thay. Lãnh chúa Imagawa Yoshimoto nhân đó cho binh của mình đi nắm giữ những thành lũy quan trọng của tỉnh Mikawa, chiếm lĩnh hầu như toàn bộ tỉnh Mikawa của gia tộc Matsudaira nhằm đưa gia tộc này thuộc quyền quản lý của mình.Lãnh chúa Mori Motonari cùng hai con là Kobayakawa Takakage (làm con nuôi gia tộc Kobayakawa) và Kikkawa Motoharu (làm con nuôi gia tộc Kikkawa) đến Yamaguchi tỉnh Suo gặp lãnh chúa Ouchi Yoshitaka, lúc này đang lo ăn chơi. Hai tướng của gia tộc Ouchi là Sue Harukata và Sagara Taketo mâu thuẫn nhau về lộ trình tương lai của gia tộc Ouchi. Lãnh chúa Mori Motonari bị bệnh tại Yamaguchi, một cận thần hầu hạ ông lúc bệnh là Inoue Mitsutoshi. Sau 3 tháng Mori Motonari hết bệnh mới về được lâu đài Yoshida-Koriyama tỉnh Aki. Cuối năm 1549, quân đội của lãnh chúa Takeda Harunobu vây lâu đài Fukashi, tỉnh Shinano của lãnh chúa Ogasawara Nagatoki.